En patients guide till precisionsmedicin vid pediatrisk inflammatorisk tarmsjukdom

Innehållsförteckning

• Introduktion: Varför precisionsmedicin är viktig vid pediatrisk IBD
• Rätt patient: Identifiera vem som behöver aggressiv behandling
• Kliniska och laboratorieprediktorer
• Serologiska markörer
• Genetiska riskfaktorer
• Proteinbiomarkörer
• Genuttrycksmönster
• Tarmmikrobiomfaktorer
• Kliniska beslutsstödsverktyg
• Rätt behandling: Anpassa behandlingar till patientprofiler
• Anti-TNF-behandlingar
• Anti-integrinbehandlingar
• IL-12/IL-23-behandlingar
• Farmakogenomik: Genetik och läkemedelssäkerhet
• Rätt dos: Optimera läkemedelsnivåer
• Terapeutisk läkemedelsövervakning
• Slutsats: Framtiden för precisionsvård vid IBD
• Källinformation

Introduktion: Varför precisionsmedicin är viktig vid pediatrisk IBD

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit, har ökat globalt sedan den industriella revolutionen. Cirka 25 % av alla IBD-fall diagnosticeras före 20 års ålder, vilket gör det till en vanlig barnsjukdom. Medan incidensen har stabiliserats i Nordamerika och Västeuropa fortsätter det totala antalet personer med IBD att öka, dels på grund av att befintliga patienter åldras, dels på grund av att nya fall ökar i nyligen industrialiserade länder.

Den globala bördan av IBD ökar avsevärt, vilket skapar påfrestningar för både patienter och sjukvårdssystem på grund av sjukdomens betydande morbiditet och höga behandlingskostnader. Precisionsmedicin erbjuder ett avgörande tillvägagångssätt för att förbättra vården för denna växande patientgrupp och kan potentiellt bidra till förebyggande strategier.

Det anses allmänt finnas ett ”terapeutiskt tak” vid IBD, där alla behandlingar, både gamla och nya, endast leder till remission hos 20–50 % av patienterna. Många svarar initialt men förlorar med tiden effekten. Vid varje misslyckat behandlingsförsök upplever patienter pågående inflammation och ackumulering av tarmskador, vilket kan leda till sjukhusvistelse, kirurgi, komplikationer, fibros, funktionsnedsättning och till och med kolorektal cancer.

Rätt patient: Identifiera vem som behöver aggressiv behandling

Pediatrisk IBD är extremt heterogen med olika subtyper och extraintestinala manifestationer. Eftersom tidig insättning av effektiv terapi är idealiskt, är det avgörande att skilja mellan patienter med låg respektive hög risk för progression och komplikationer för att vägleda det initiala behandlingsvalet.

För närvarande bedömer kliniker kliniska och laboratoriedrag något grovt för att bestämma progressionsrisk. I framtiden kommer stora databaser med genomiska, proteomiska, mikrobiella och metabolomiska signaturer att fortsätta expandera och integreras i riskprediktionsmodeller. Med stöd av artificiell intelligens och maskininlärning kan kliniker använda dessa mer precisa riskmodeller för att bättre identifiera högriskpatienter som behöver tidig aggressiv intervention, samtidigt som lågriskpatienter skonas från onödiga aggressiva behandlingar.

Kliniska och laboratorieprediktorer

Kliniska drag och rutinmässiga laboratoriefynd har kopplats till komplicerad sjukdom och/eller kirurgi vid både Crohns sjukdom och ulcerös kolit:

Prediktorer för pediatrisk Crohns sjukdom:

• Strikturerande sjukdom vid baslinje
• Pediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) > 10 vid vecka 12 efter behandling
• Längre sjukdomsduration och yngre ålder vid diagnos (associerat med 46 % endoskopisk återkomst vid 2 år efter kirurgi trots biologisk behandling)
• Ileal sjukdomslokalisation och äldre ålder vid diagnos
• C-reaktivt protein (CRP) ≥ 5 mg/dL (associerat med måttlig till svår sjukdom)

Prediktorer för pediatrisk ulcerös kolit:

• Pankolit (inflammation i hela tjocktarmen)
• Svår kolit (PUCAI > 65) vid diagnos
• Hypoalbuminemi (lågt albumin) vid diagnos
• PUCAI-poäng > 10 efter 3 månaders behandling

Serologiska markörer

Antikroppssvar mot tarmorganismer har använts för att förutsäga risk. Frekvensen av komplicerad och progressiv Crohns sjukdom ökar med ökad immunreaktivitet. Patienter positiva för två eller fler serologiska markörer (ASCA, OmpC och/eller CBir1) utvecklade komplicerad sjukdom snabbare än de med endast en markör.

Vid ulcerös kolit har hög titel (>100 EU/mL) pANCA kopplats till pankolit och kronisk pouchit efter kirurgi.

Genetiska riskfaktorer

Stora genetiska studier har identifierat risklokaliteter i DNA som är associerade med komplicerat sjukdomsförlopp. Den starkast identifierade riskallelen är NOD2, som initialt kopplades till komplicerad Crohns sjukdom, definierad som strikturutveckling och behov av kirurgi.

Andra risklokaliteter (FOXO3, XACT, IGFBP1 och MHC-regionen mellan HLA-B och HLA-DR) har identifierats som associerade med dålig prognos men kräver ytterligare validering. Vid ulcerös kolit är HLA DRB1*0103-allelen associerad med pankolit och behov av kolektomi.

En genombred polygen riskpoäng som inkluderar de additiva effekterna av genetiska varianter kan uppskatta risken för vissa fenotyper baserat på genotyp. För IBD visade denna poäng en area under kurvan (AUC) på 0,63 i både test- och valideringsdataset, vilket innebär att den korrekt klassificerade patienter 63 % av gångerna.

Proteinbiomarkörer

Ett viktigt mål för precisionsmedicin vid IBD är att identifiera biomarkörer som kan överträffa fekal kalprotektin i att detektera endoskopiska fynd utan patientmissnöje eller följsamhetsproblem.

I RISK-kohortstudien, med hjälp av en panel av blodproteinmarkörer, var fem proteiner associerade med penetrerande komplikationer (AUC 0,79, 95 % KI: 0,76–0,82) och fyra proteiner associerade med strikturerande komplikationer (AUC 0,68, 95 % KI: 0,65–0,71). Kollagen typ III alfa 1-kedja (COL3A1)-nivåer vid diagnos var högre hos patienter som utvecklade strikturer.

En panel av 13 proteinmarkörer (kallad serum endoskopisk läkningsindex) har validerats vid Crohns sjukdom för att särskilja endoskopisk aktivitet, med jämförbar prestanda som fekal kalprotektin och bättre än CRP.

Genuttrycksmönster

Specifika genuttrycksprofiler har kopplats till IBD-prognos och sjukdomstyp. Vid Crohns sjukdom var högt ilealt uttryck av extracellulära matrixgener associerat med senare strikturutveckling. En transkriptionell riskpoäng baserad på genuttryck associerat med kända IBD-riskalleler visar lovande resultat i att identifiera vilka Crohns-patienter som kan utveckla komplikationer över tid.

En kommersiellt tillgänglig transkriptionell signatur i perifera CD8 T-celler, associerad med T-cellutmatning, har visat lovande initiala resultat som en potentiell prediktor för mer aggressiv sjukdom och valideras för närvarande.

Vid ulcerös kolit associerades ett typ 2-genuttrycksmönster med högre sannolikhet att uppnå klinisk remission. Högre eosinofilräkning associerades med lägre sannolikhet att behöva eskalera från 5-ASA till anti-TNF-terapi.

Tarmmikrobiomfaktorer

En obalans i mikrobiell sammansättning jämfört med friska kontroller, kallad dysbios, förekommer vanligt vid IBD. Denna dysbios kännetecknas av minskad bakteriediversitet och abundans, med ökande evidens för roller av svampar och virus.

I en pediatrisk IBD-kohort associerades svår mikrobiell dysbios med omfattande och/eller komplicerade sjukdomsfenotyper, biologisk terapianvändning och misslyckande att uppnå mukosal läkning. Klassificerare som beskriver mikrobiomstruktur och metabolisk aktivitet associeras med IBD-status.

Kliniska beslutsstödsverktyg

Alla dessa drag integreras i allt högre grad i omfattande kliniska beslutsstödsverktyg som kan kopplas direkt till elektroniska patientjournaler. För närvarande finns ett kommersiellt tillgängligt verktyg för Crohns sjukdom (CD-PATH) som placerar patienter i låg-, medel- och högriskgrupper baserat på kliniska, serologiska och genetiska markörer, med 75 % prediktiv noggrannhet hos barn.

För vedolizumab identifierade ett beslutsstödsverktyg med kliniska och laboratoriefynd patienter som sannolikt skulle uppnå kortikosteroidfri remission och särskiljde de som skulle behöva intervallförkortning.

Rätt behandling: Anpassa behandlingar till patientprofiler

Behandlingsval baseras för närvarande på kliniska faktorer som risk för progression, sjukdomslokalisation, svårighetsgrad och aktivitet. Den första biologiska behandlingen, oavsett val, har den högsta sannolikheten för framgång.

Behandlingssekvensen påverkar också effektiviteten. Vid ulcerös kolit är vedolizumab mindre effektiv om den ges efter anti-TNF-behandling, medan denna negativa effekt inte är lika markerad med ustekinumab. Med varje misslyckat behandlingsförsök upplever patienter symtom medan de väntar på svar, vilket leder till funktionsnedsättning, kortikosteroidexponering och ökad sjukvårdsanvändning.

Anti-TNF-behandlingar

Flera baslinjegenuttrycksprofiler har identifierats hos IBD-patienter behandlade med anti-TNF som associerats med senare icke-respons. Högre uttryck av Oncostatin M (OSM) associerades med anti-TNF-icke-respons (relativ risk = 5, 95 % KI: 1,4–17,9) med en imponerande AUC på 0,99.

Lågt uttryck av triggering receptor expressed on myeloid cells 1 (TREM-1) har också associerats med icke-respons till anti-TNF vid både Crohns sjukdom och ulcerös kolit. En cellulär modul bestående av IgG-plasmaceller, inflammatoriska mononukleära fagocyter, aktiverade T-celler och stromala celler associerades med misslyckande att uppnå steroidfri klinisk remission med anti-TNF-behandling.

Anti-integrinbehandlingar

I en retrospektiv kohort av 251 IBD-patienter predicerade prebehandlingskolon mukosal eosinofili icke-respons till vedolizumab vid 6 månader. Cirkulerande α4β7 kan också vara en markör för vedolizumabrespons.

En neural nätverksalgoritm för att predicera klinisk remission vid vecka 14 på vedolizumab hade förbättrad prediktiv kraft när mikrobiella data kombinerades med kliniska data (enbart kliniska data: AUC = 0,619; kliniska och mikrobiella data: AUC = 0,872). Ökad mikrobiell diversitet vid baslinje associerades med respons på vedolizumab.

IL-12/IL-23-behandlingar

I en klinisk prövning av brazikumab (en anti-IL-23-behandling) för Crohns sjukdom, visade koncentrationer av interleukin-22 (IL-22) mätt vid baslinje att nivåer högre än 15,6 pg/mL associerades med ökad sannolikhet för klinisk remission vid vecka 8.

Det finns en ökad frekvens av psoriasis vid IBD jämfört med allmänna populationen, och en högre incidens av familjehistoria för psoriasis vid Crohns sjukdom och ulcerös kolit.

Tiopuriner (6-mercaptopurin och azatioprin) är bland de första läkemedlen som används vid IBD men kan orsaka livshotande biverkningar inklusive leukopeni och pankreatit. Dessa läkemedel metaboliseras av enzymet tiopurinmetyltransferas (TPMT).

Kanske den mest långvariga precisionsmedicinska strategin inom IBD är användningen av TPMT-genotypning eller enzymnivåer för att bestämma tiopurindosering. I en stor nederländsk studie hade bärare av TPMT-varianter med dosreducering en 10-faldig minskning av leukopeniska händelser (RR: 0,11; 95 % KI: 0,01–0,85).

En genetisk variant i NUDT15 har också identifierats som associerad med ökad risk för leukopeni med tiopuriner, och den kan vara additiv med TPMT-varianter. För närvarande rekommenderas att kontrollera både TPMT och NUDT15 innan tiopurinterapi inleds för att vägleda dosering eller potentiellt undvika användning i en liten högriskundergrupp.

HLA-DQA1*05-allelgruppen är associerad med tid till utveckling av antidroppantikroppar mot anti-TNF-terapier (hazard ratio: 1,90, 95 % KI: 1,60–2,25). Denna testning är nu kommersiellt tillgänglig för klinisk användning.

Andra genetiska varianter associerade med ogynnsamma utfall inkluderar en polymorfism i HLA-klass II-regionen (rs2647087) associerad med ökad risk för pankreatit med tiopuriner—patienter homozygota för denna gen har en 17 % risk att utveckla pankreatit.

Rätt dos: Optimering av läkemedelsnivåer

Eftersom IBD-terapier har begränsad effektivitet måste de väljas och optimeras rationellt för att maximera terapeutisk effekt och säkerställa att farmakokinetiska parametrar inte begränsar effektiviteten. Denna optimering involverar dos- och intervalljusteringar eller tillägg av kombinationsläkemedel, ofta baserat på terapeutisk läkemedelsmonitorering.

Terapeutisk läkemedelsmonitorering

Terapeutisk läkemedelsmonitorering används för att optimera både tiopuriner och biologiska läkemedel. För tiopuriner har kontroll av metabolitnivåer länge varit accepterad praxis. Vid ensam användning kan tiopurinmetaboltnivåer kontrolleras för att säkerställa lämplig dosering.

Slutsats: Framtiden för precisionsvård vid IBD

Precisionsmedicin inom pediatrisk inflammatorisk tarmsjukdom representerar en transformativ vårdansats som går bortom one-size-fits-all-behandlingsstrategier. Genom att integrera flera typer av patientdata—inklusive genetisk, proteomisk, mikrobiell och klinisk information—kan kliniker bättre förutsäga sjukdomsförlopp, välja optimala terapier, bestämma lämplig dosering och tajma interventioner korrekt.

Utvecklingen av kliniska beslutsstödssystem som inkluderar elektroniska patientjournaler kommer att göra dessa komplexa förutsägelser mer tillgängliga för kliniker. När forskningen fortsätter att validera ytterligare biomarkörer och förfina befintliga algoritmer lovar precisionsmedicin inte bara att bryta igenom den nuvarande terapeutiska takten utan potentiellt också att låsa upp tidigare ouppnåeliga mål som sjukdomsförebyggande för riskindivider.

För patienter och familjer som navigerar pediatrisk IBD erbjuder dessa framsteg hopp om mer effektiva, personanpassade behandlingar som minimerar trial-and-error-tillvägagångssätt och reducerar risken för komplikationer, sjukhusvistelser och operationer samtidigt som den långsiktiga livskvaliteten förbättras.

Källinformation

Originalartikelns titel: Precision Medicine in Pediatric Inflammatory Bowel Disease
Författare: Elizabeth A. Spencer, MD, Marla C. Dubinsky, MD
Publikation: Pediatric Clinics of North America, Volume 68, Issue 6, December 2021, Pages 1171–1190
Notering: Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning och syftar till att översätta komplex vetenskaplig information till tillgängligt innehåll för utbildade patienter och vårdgivare.