Denna studie undersökte om läkemedlet rapamycin kan förbättra IVF-resultat för kvinnor med endometrios genom att minska markörer för cellulärt åldrande och oxidativ stress i äggstockarna. Forskarna jämförde 168 patienter som genomgick två IVF-cykler, varav 80 fick tre månaders rapamycinbehandling före den andra cykeln. Resultaten visade att rapamycingruppen uppnådde 46,2 % kliniska graviditeter jämfört med 30,7 % i obehandlad grupp, 38,8 % implantationsfrekvens jämfört med 25,4 %, samt signifikant högre frekvens av levande födsel utan fosteravvikelser. Trots de lovande resultaten betonar forskarna att dessa fynd måste bekräftas i större randomiserade studier innan behandlingen kan bli standard.

Kan Rapamycin Förbättra IVF-Framgång för Kvinnor med Endometrios?

Innehållsförteckning

• Bakgrund/Introduktion
• Studiemetoder
• Nyckelresultat
• Kliniska implikationer
• Begränsningar
• Rekommendationer
• Källinformation

Bakgrund/Introduktion

Endometrios drabbar cirka 15 % av kvinnor i fertil ålder och är orsak till hälften av alla infertilitetsfall som kräver assisterad reproduktion. Diagnosen leder ofta till lägre graviditetsfrekvenser och högre risk för missfall vid IVF-behandling. Forskarna misstänker att dålig äggkvalitet hos endometrios-patienter kan kopplas till oxidativ stress – en obalans där skadliga syreradikaler översvämmar kroppens försvar i det pelvina miljöet.

När oxidativ stress skadar äggstocksceller kan det utlösa cellulär senescens, ett tillstånd där celler slutar dela sig men förblir metaboliskt aktiva. Senare studier tyder på att denna cellulära åldringsprocess spelar en nyckelroll vid endometrios-relaterad infertilitet. Rapamycin, ett FDA-godkänt läkemedel som vanligen används vid andra tillstånd, hämmar en cellulär signalväg kallad mTOR som är förknippad med åldrande. Djurstudier har antytt att rapamycin kan förbättra reproduktiva utfall genom att minska oxidativ stress och cellulärt åldrande vid endometrios.

Denna studie undersökte specifikt om kortvarig rapamycinbehandling före IVF kunde: 1) Minska markörer för oxidativ stress i follikulärvätska (vätskan som omger de utvecklande äggen); 2) Minska markörer för cellulärt åldrande; och 3) Förbättra IVF-framgångsfrekvenser för endometrios-patienter med tidigare misslyckade IVF-cykler.

Studiemetoder

Forskarna genomförde en retrospektiv analys av 168 kvinnor med endometrios på Dongguan Donghua Hospital i Kina mellan februari 2021 och augusti 2022. Alla deltagare genomgick två på varandra följande IVF-cykler och uppfyllde strikta kriterier:

• Ålder under 40 år
• Diagnostiserade med endometrioscystor under 4 cm
• Upplevt tidigare IVF-misslyckande (ingen levande födsel)
• Normal äggreserv (AMH >1,1 ng/ml, >6 antrala folliklar)
• Inga andra livmoderavvikelser eller hälsotillstånd

Patienterna delades in i två grupper:

• Behandlingsgrupp (80 kvinnor): Fick 2 mg daglig oral rapamycin i tre månader före den andra IVF-cykeln
• Icke-behandlingsgrupp (88 kvinnor): Fick ingen medicinering mellan cyklarna

Forskarna jämförde resultaten mellan gruppernas andra cykler och jämförde också varje patients första och andra cykel. De mätte nyckelbiomarkörer i follikulärvätska som samlades in under ägguttagning från 60 patienter (28 i behandlingsgrupp, 32 i icke-behandlingsgrupp):

1. Markörer för oxidativ stress: 8-OHdG och MDA (indikerar skada)
2. Antioxidativa markörer: SOD och GSH-Px (indikerar skydd)
3. Markörer för cellulärt åldrande: p16- och p21-proteiner (indikerar senescens)

IVF-protokollet standardiserades för alla deltagare med lång hypofysnedreglering och individanpassad hormondosering. Graviditetsutfall följdes fram till förlossning, med framgång mätt genom:

• Äggstocksrespons (antal ägg, stimuleringsdagar)
• Befruktningsfrekvens
• Implantationsfrekvens (fostrahjärtan per överfört embryo)
• Klinisk graviditetsfrekvens (ultraljudsbekräftad)
• Frekvens av levande födsel

Statistisk analys utfördes med t-test och chi-kvadrattest i SPSS, med signifikans vid p<0,05.

Nyckelresultat

Studien visade signifikanta resultat inom flera områden:

Markörer för Oxidativ Stress

I follikulärvätska från den andra IVF-cykeln:

• Rapamycingruppen hade 32 % lägre 8-OHdG (skademarkör) jämfört med icke-behandlingsgruppen (p<0,01)
• 29 % lägre MDA (skademarkör) jämfört med icke-behandlingsgruppen (p<0,01)
• 41 % högre SOD (antioxidant) jämfört med icke-behandlingsgruppen (p<0,001)
• 37 % högre GSH-Px (antioxidant) jämfört med icke-behandlingsgruppen (p<0,001)

Vid jämförelse av samma patients cykler:

• Rapamycinanvändare uppvisade signifikanta förbättringar i alla markörer för oxidativ stress mellan cyklarna (p<0,01)
• Icke-behandlade patienter visade inga signifikanta förändringar mellan cyklarna

Markörer för Cellulärt Åldrande

I follikulärvätska från den andra IVF-cykeln:

• Rapamycingruppen hade 35 % lägre p16 (senescensmarkör) jämfört med icke-behandlingsgruppen (p<0,001)
• 38 % lägre p21 (senescensmarkör) jämfört med icke-behandlingsgruppen (p<0,001)

Inom rapamycingruppen minskade dessa markörer signifikant mellan första och andra cykeln (p<0,001), medan inga förändringar skedde hos icke-behandlade patienter.

IVF-Cyckelutfall

Jämförelse av andra cykler mellan grupper:

Graviditetsutfall

För de andra IVF-cyklerna:

• Frekvensen av levande födsel var signifikant högre i rapamycingruppen (p=0,003)
• Inga tidiga missfall inträffade i rapamycingraviditeter jämfört med 22,2 % i icke-behandlingsgruppen
• 36 barn föddes i rapamycingruppen (34 ensamfoster + 2 tvillingar) jämfört med 19 i icke-behandlingsgruppen
• Inga strukturella abnormaliteter observerades hos barn från någon grupp

Kliniska Implikationer

För kvinnor med endometrios som genomgår IVF antyder dessa resultat:

• Kortvarig rapamycinbehandling kan förbättra äggkvalitet genom att minska oxidativ skada och cellulärt åldrande i äggstocksmiljön
• Patienter kan behöva mindre stimuleringsmedicin (2461 IE vs 3119 IE) och kortare behandlingscykler (10,3 vs 13 dagar)
• Kliniskt meningsfulla ökningar av graviditetsfrekvenser är möjliga – den absoluta ökningen på 15,5 % i kliniska graviditeter kan motsvara en extra graviditet per 6–7 behandlade patienter
• Den signifikanta förbättringen av levande födselfrekvenser antyder potential för bättre utfall efter tidigare IVF-misslyckanden

De biologiska förändringarna – minskade markörer för oxidativ stress (8-OHdG, MDA) och cellulärt åldrande (p16, p21) samt ökad antioxidantaktivitet (SOD, GSH-Px) – ger en trolig förklaring till varför rapamycin kan förbättra äggkvalitet hos endometrios-patienter.

Begränsningar

Trots de lovande resultaten har denna studie viktiga begränsningar:

• Ej randomiserad: Patienter valde själva om de skulle ta rapamycin, vilket kan ge urvalsbias
• Begränsad mångfald: Alla deltagare var kinesiska kvinnor på ett sjukhus
• Follikulär vätskeanalys: Endast tillgänglig för 35,7 % av deltagarna (60/168)
• Kort uppföljning: Långtidseffekter av rapamycin på barn är inte dokumenterade
• Inga dosvariationer: Alla behandlade patienter fick samma dagliga dos på 2 mg
• Specifik population: Exkluderade kvinnor över 40, de med låg äggreserv eller andra reproduktiva problem

Viktigast är att denna studie visar ett samband men inte kan bevisa orsakssamband mellan rapamycin och förbättrade utfall. Den tre månader långa förbehandlingsperioden sammanföll med naturlig variation mellan cykler som inte kontrollerades för hos icke-behandlade patienter.

Rekommendationer

Baserat på dessa resultat bör patienter med endometrios som överväger IVF:

1. Diskutera testning av äggstocksmiljö: Fråga din reproduktionsendokrinolog om testning av oxidativ stress eller senescensmarkörer om du haft tidigare IVF-misslyckanden
2. Överväga rapamycinforskning: Om du haft misslyckade IVF-cykler med endometrios, fråga om kliniska prövningar som undersöker rapamycinförbehandling
3. Begär individanpassade protokoll: Fråga om stimuleringsprotokoll kan anpassas baserat på dina oxidativa stressnivåer
4. Följ ny evidens: Håll dig uppdaterad om större randomiserade studier innan du söker rapamycinbehandling utanför indikation
5. Adressera livsstilsfaktorer: Även om inte studerat här, kan generell minskning av oxidativ stress genom kost, rökavvänjning och stresshantering vara fördelaktigt

Forskarna rekommenderar specifikt att patienter inte söker rapamycinbehandling utanför kliniska prövningar tills prospektiva randomiserade studier bekräftar dessa resultat.

Källinformation

Originalartikelns titel: A cohort study on IVF outcomes in infertile endometriosis patients: the effects of rapamycin treatment
Författare: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
Institutioner: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
Publicering: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning och bevarar alla originaldata, statistiska resultat och kliniska utfall från källpublikationen.