Denna omfattande översikt undersöker potentialen för kolesterolsänkande statiner att spela en roll i behandlingen av bröstcancer. Baserat på omfattande laboratorie- och klinisk forskning tycks statiner minska tillväxten av bröstcancerceller och kunna sänka risken för återfall avsevärt, särskilt vid östrogenreceptorpositiv bröstcancer. De gynnsamma effekterna tros uppstå via flera biologiska mekanismer utöver ren kolesterolsänkning, inklusive att störa cancercellers ämnesomsättning och motverka hormonterapiresistens. För närvarande undersöker 30 kliniska prövningar statiners roll specifikt vid bröstcancer, vilket markerar ett lovande nytt forskningsfält inom onkologin.

Kan kolesterolläkemedel bli bröstcancerbehandlingar? Utforskar vetenskapen bakom statiner

Innehållsförteckning

• Introduktion: Bröstcancerlandskapet
• Hur statiner kan verka mot cancer
• Statiner och bröstcancerprevention
• Statiner och risk för bröstcanceråterfall
• Statiner och interaktioner med hormonterapi
• Identifiera vilka patienter som kan dra mest nytta
• Aktuell och framtida klinisk forskning
• Viktiga slutsatser och framtida inriktningar
• Källinformation

Introduktion: Bröstcancerlandskapet

Bröstcancer är den vanligaste cancern hos kvinnor globalt och står för över 25 % av alla nya cancerfall som diagnostiseras hos kvinnor. Den globala bördan är betydande, med incidens som varierar från 19,3 fall per 100 000 kvinnor i Östafrika till 89,7 fall per 100 000 kvinnor i Västeuropa. Tragiskt nog är bröstcancer den femte vanligaste dödsorsaken bland alla cancerformer och den näst vanligaste cancerspecifika dödsorsaken hos kvinnor.

Parallellt med de ökande bröstcancerfallen har förekomsten av övervikt och fetma ökat kraftigt världen över. Denna koppling är viktig eftersom övervikt är förknippad med metabolt syndrom och ökar risken för flera sjukdomar, inklusive bröstcancer. Övervikt eller fetma påverkar inte bara incidensen av bröstcancer utan försämrar också prognosen efter diagnos. En vanlig följesjukdom till övervikt och fetma är hyperkolesterolemi (högt kolesterol), vilket skapar en viktig länk mellan kolesterolmetabolism och bröstcancer som forskare aktivt utforskar.

Hur statiner kan verka mot cancer

Statiner verkar genom att hämma ett kritiskt enzym kallat HMG-CoA-reduktas (HMGCR), som utgör det hastighetsbegränsande steget i mevalonatvägen. Denna biokemiska väg producerar inte bara kolesterol utan också steroidbaserade hormoner och icke-sterola isoprenoider som är essentiella för cellfunktion. När statiner blockerar denna väg skapar de en kaskad av effekter som kan förklara deras potentiella anticanceregenskaper.

Cancerceller har ett särskilt högt behov av kolesterol eftersom de snabbt behöver producera membran för nya celler. Medan normala celler strikt reglerar sin kolesterolproduktion, förlorar cancerceller ofta denna reglering. Forskning har visat att HMGCR fungerar ungefär som en ”metabol onkogen”, vilket innebär att dess dysreglering kan främja cancertransformation. Tumörer uppvisar ofta högre HMGCR-aktivitet jämfört med normal vävnad och blir resistenta mot de vanliga återkopplingsmekanismerna som kontrollerar kolesterolproduktion.

Mevalonatvägen verkar särskilt viktig i tumörer med mutationer i p53-genen, ofta kallad ”genomets väktare” för sina tumörsupprimerande egenskaper. I laboratoriemodeller visade bröstcancerceller med p53-mutationer oordnade, invasiva tillväxtmönster som kunde vändas genom tillsats av simvastatin (en typ av statin). Statinbehandlingen minskade tumörtillväxt, inducerade apoptos (programmerad celldöd) och återställde en mer normal cellarkitektur – effekter som upphävdes när produkterna från mevalonatvägen återfördes.

Utöver kolesterolproduktion avbryter statiner bildandet av två kritiska isoprenoider: geranylgeranylpyrofosfat (GGPP) och farnesylpyrofosfat (FPP). Dessa ämnen är essentiella för den korrekta funktionen hos många proteiner, inklusive cancerfrämjande proteiner som Ras, Rac och Rho. Genom att störa dessa vägar kan statiner försämra cancerproliferation, migration och angiogenes (nybildning av blodkärl som nära tumörer).

Statiner och bröstcancerprevention

Forskare har omfattande undersökt om statiner kan minska risken för bröstcancer. Den biologiska kopplingen verkar plausibel med tanke på det etablerade sambandet mellan fetma (ofta åtföljd av högt kolesterol) och ökad bröstcancerrisk. Emellertid har de epidemiologiska bevisen gett blandade resultat.

Den stora, prospektiva Nurse’s Health Study fann inget samband mellan statinanvändning och risk för invasiv bröstcancer, oavsett statintyp eller histologisk cancersubtyp. En framträdande metaanalys fann likaså ingen skyddande effekt. Detta betyder inte nödvändigtvis att statiner saknar preventiv potential – det är möjligt att de kan förhindra vissa bröstcancersubtyper som är särskilt beroende av kolesterolmetabolism, men nuvarande studier har inte utformats för att upptäcka sådana subtypsspecifika effekter.

Framtida forskning bör utforska statiners effekter i primärpreventionsstudier bland högrisk-kvinnor och undersöka hur statiner påverkar normala bröstepitelceller och stromaceller, vilket skulle vara avgörande för att förstå en eventuell roll i bröstcancerprevention.

Statiner och risk för bröstcanceråterfall

De mest övertygande bevisen för statiner vid bröstcancer kommer från studier av återfallsrisk bland överlevande. Med över 2,7 miljoner bröstcanceröverlevande enbart i USA är det en betydande folkhälsoprioritet att hitta väl tolererade, kostnadseffektiva förebyggande behandlingar.

Flera observationsstudier har antytt att statinanvändning efter diagnos är förknippad med minskad återfallsrisk:

• Kwan et al. (2008): 33 % minskning av återfall (HR = 0,67, 95 % KI: 0,39–1,13)
• Ahern et al. (2011): 27 % minskning av återfall bland 18 769 danska överlevande (HR = 0,73, 95 % KI: 0,60–0,89)
• Chae et al. (2011): 60 % minskning av återfall (HR = 0,40, 95 % KI: 0,24–0,67)
• Murtola et al. (2014): 46 % minskning av återfall (HR = 0,54, 95 % KI: 0,44–0,67)
• Smith et al. (2017): 19 % minskning av återfall (HR = 0,81, 95 % KI: 0,68–0,96)

När dessa kombineras i metaanalyser visar studierna att statinanvändning är förknippad med ungefär 36 % minskning av risken för bröstcanceråterfall (sammanfattad relativ risk 0,64, 95 % KI: 0,53–0,79). Ytterligare metaanalyser har visat att statinanvändning är förknippad med lägre bröstcancerspecifik dödlighet (särskilt med lipofila statiner) och minskad totaldödlighet (med både lipofila och hydrofila statiner).

Statiner och interaktioner med hormonterapi

Denna interaktion är särskilt viktig för östrogenreceptorpositiv bröstcancer, som utgör majoriteten av fallen. Aromatashämmare (AIs), en vanlig behandling för postmenopausala kvinnor med hormonkänslig bröstcancer, orsakar ofta hyperkolesterolemi som biverkning. Detta är problematiskt eftersom kolesterol kan omvandlas till 27-hydroxikolesterol (27HC), som fungerar som östrogen och kan motverka AIs avsedda effekter.

Forskning har visat att statinterapi minskar både LDL-kolesterol och 27HC-nivåer. Inom den stora Breast International Group (BIG) 1-98-studien fann forskare att initiering av kolesterolsänkande läkemedel under adjuvant endokrin terapi förbättrade flera viktiga utfall:

• 19 % förbättring av sjukdomsfri överlevnad (HR = 0,79, 95 % KI: 0,66–0,95)
• 24 % förbättring av bröstcancerfritt intervall (HR = 0,76, 95 % KI: 0,60–0,97)
• 26 % förbättring av distantåterfallsfritt intervall (HR = 0,74, 95 % KI: 0,56–0,97)

Dessa gynnsamma effekter var tydliga för både aromatashämmare och tamoxifen, vilket antyder att kolesterolhantering under endokrin terapi ger viktiga kliniska fördelar oavsett specifikt hormonbehandlingssätt.

Identifiera vilka patienter som kan dra mest nytta

Inte alla bröstcancerpatienter drar lika stor nytta av statinterapi. Forskare arbetar aktivt med att identifiera biomarkörer som kan förutsäga vilka tumörer som svarar bäst på statinbehandling. Den mest lovande biomarkören verkar vara HMGCR, statinernas direkta mål.

I en fas II-studie visade preoperativ behandling med högdos atorvastatin (80 mg dagligen) i två veckor mätbar biologisk aktivitet genom att minska tumörproliferation specifikt i HMGCR-exprimerande primära tumörer. Detta antyder att mätning av HMGCR-nivåer kan hjälpa till att identifiera patienter som med största sannolikhet drar nytta av statinterapi.

Andra potentiella prediktiva biomarkörer inkluderar:

• p53-mutationsstatus
• Expression av mevalonatvägsgener
• YAP/TAZ-transkriptionsregulatorer
• CYP27A1-expression (enzymet som producerar 27HC)

Forskning har visat att äldre kvinnor med hög tumör-CYP27A1-expression (och förmodligen höga 27HC-nivåer) har sämre prognos, vilket antyder att detta kan vara en annan viktig markör för att identifiera patienter som kan dra nytta av kolesterolsänkande strategier.

Aktuell och framtida klinisk forskning

Bevisen som stöder statiner i bröstcancerbehandling har blivit tillräckligt övertygande för att många kliniska prövningar nu är igång. Vid publiceringen av denna översikt var 30 bröstcancer/statin-prövningar listade på clinicaltrials.gov, det globala kliniska prövningsregistret.

I oktober 2016 inleddes den första prövningen som specifikt undersöker statiner vid metastatisk bröstcancer (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02958852). Denna prövning är särskilt viktig eftersom den är utformad för att testa om HMGCR-expression kan identifiera tumörer som svarar på statinbehandling – ett kritiskt steg mot personaliserad medicin.

Ytterligare forskning utforskar transkriptionsprofiler associerade med bröstcancerkänslighet för statinbehandling, vilket kan hjälpa till att upptäcka gensignaturer prediktiva för behandlingssvar. Det slutgiltiga målet är att utveckla omfattande biomarkörspaneler som kan vägleda behandlingsbeslut och säkerställa att statinterapi riktas till patienter som med största sannolikhet drar nytta.

Viktiga slutsatser och framtida inriktningar

De ackumulerade bevisen från laboratoriestudier, epidemiologisk forskning och kliniska prövningar antyder att statiner kan ha en viktig roll i bröstcancerbehandling utöver sina traditionella kolesterolsänkande effekter. Mekanismerna är mångfacetterade och involverar störning av kolesterolmetabolism, interferens med proteinprenylering, reduktion av östrogenliknande kolesterolmetaboliter och potentiell återställning av hormonterapiresistens.

Den mest konsekventa evidensen stöder statiners potential att minska återfallsrisken vid tidig bröstcancer, där observationsstudier visar ungefär 36 % minskning av återfallsrisk bland statinanvändare. Interaktionen med endokrin terapi verkar särskilt lovande, eftersom kolesterolbehandling under hormonbehandling signifikant förbättrar de kliniska utfallen.

Kritiska nästa steg inkluderar att genomföra randomiserade kontrollerade studier specifikt utformade för att testa statiner i adjuvanta bröstcancersammanhang, med noggrann uppmärksamhet på att inkludera prediktiva biomarkörer i studiedesignen. Pågående translationsforskning inriktad på biomarköridentifiering kommer att hjälpa till att identifiera vilka bröstcancerpatienter som med största sannolikhet drar nytta av statinbehandling, vilket för oss mot mer personanpassade behandlingsmetoder.

För patienter belyser denna forskning vikten av att diskutera kolesterolbehandling med sitt onkologiteam, särskilt om de genomgår endokrin terapi. Även om statiner ännu inte är standard adjuvansbehandling för bröstcancer, tyder den växande evidensen på att de kan bli en viktig del av omfattande bröstcancervård i framtiden.

Källinformation

Originalartikelns titel: Statins: a role in breast cancer therapy? (Review)
Författare: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
Publikation: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning från den ursprungliga publikationen. Den behåller alla signifikanta fynd, datapunkter och slutsatser samtidigt som informationen görs tillgänglig för utbildade patienter och vårdgivare.