Förstå kliniska prövningar för COVID-19: Remdesivir, interferon och nya behandlingsalternativ

Hoppa till avsnitt

• Lovande COVID-19-behandlingar
• Kliniska prövningsdata för remdesivir
• Timing för antiviralt behandling
• Evidens för interferonterapi
• Behandlingar med bristande evidens
• Framtida behandlingsinriktningar
• Fullständig transkription

Lovande COVID-19-behandlingar

Dr. Stephen Evans, MD, diskuterar de mest lovande COVID-19-behandlingarna som för närvarande undersöks. Han påpekar att trots att över 1500 kliniska prövningar är registrerade, har få rapporterat slutgiltiga resultat. Antivirala läkemedel som riktar in sig direkt mot SARS-CoV-2-viruset visar särskilt stor potential, inklusive remdesivir och interferonbaserade terapier.

Behandlingarna kan delas in i två huvudkategorier: vissa riktar sig mot viruset självt, medan andra lindrar symtomen orsakade av virusinfektionen. De mest lovande metoderna är för närvarande de med direkt antiviral effekt. Korrekt tidpunkt för behandling verkar dock vara avgörande för att dessa ska vara effektiva.

Kliniska prövningsdata för remdesivir

Dr. Stephen Evans, MD, ger en detaljerad analys av resultaten från kliniska prövningar med remdesivir. Han nämner studier i Kina som avbröts tidigt på grund av rekryteringssvårigheter. Den kinesiska studien som publicerades i The Lancet var för liten för att kunna påvisa signifikanta skillnader i utfall.

En större NIH-sponsrad studie jämförde remdesivir med placebo i flera länder. Denna studie visade skillnader i återhämtningstid, även om skillnaderna i dödlighet var marginella. Dessa data ledde till att FDA beviljade remdesivir nödvändig användningsgodkännande. Läkemedelsbolaget har dock inte genomfört några placebokontrollerade studier själva, utan jämförde istället 5-dagars mot 10-dagars behandlingsregimer.

Timing för antiviralt behandling

Dr. Stephen Evans, MD, förklarar varför tidpunkten är avgörande för antivirala COVID-19-behandlingar. Virusmängden når sin topp ungefär när symtomen uppträder, vilket innebär att antivirala läkemedel som remdesivir måste ges tidigt för att förhindra virusreplikering.

Att ge behandling för sent kan vara ineffektivt eftersom viruset då redan har förökat sig i stor utsträckning. Detta skapar utmaningar eftersom patienter vanligtvis söker vård efter att symtomen har utvecklats. Subgruppsanalyser tyder på bättre utfall vid tidig behandling, även om dessa jämförelser inte är randomiserade. Det idealiska scenariot skulle vara att behandla personer före symtombörjan, men det kräver tidiga diagnostiska indikatorer.

Evidens för interferonterapi

Dr. Stephen Evans, MD, diskuterar evidens för interferonterapi mot COVID-19. Han refererar till en studie från Hongkong som kombinerade injicerbar interferon med två anti-HIV-läkemedel. Studien jämförde interferon plus HIV-läkemedel mot enbart HIV-läkemedel.

Studien visade en tydlig fördel i återhämtningstid, även om skillnaderna i dödlighet inte var statistiskt signifikanta på grund av liten urvalsstorlek. Dr. Evans nämner också en brittisk studie som undersöker inhalerad interferon beta som ges direkt i lungorna. Denna metod skulle kunna ge mer målriktad terapi med färre systemiska biverkningar. Interferon är ett av de få återanvända läkemedlen med någorlunda övertygande evidens för COVID-19-behandling.

Behandlingar med bristande evidens

Dr. Stephen Evans, MD, klargör vilka COVID-19-behandlingar som för närvarande saknar stödjande evidens. Hydroxiklorokin har inte visat någon bevisad fördel i randomiserade studier. Likaså saknar azitromycin och kombinationen av dessa läkemedel evidens för effektivitet.

De två anti-HIV-läkemedlen som testats i olika regimer har heller inte visat någon påvisad effekt mot COVID-19. Även om dessa läkemedel fungerar för sina avsedda tillstånd, har de inte visat fördel mot coronavirusinfektion. Det är viktigt att förlita sig på randomiserade studier snarare än anekdotiska rapporter vid utvärdering av behandlingsalternativ.

Framtida behandlingsinriktningar

Dr. Stephen Evans, MD, diskuterar potentiella framtida inriktningar för COVID-19-behandlingsforskning. Olika behandlingar kan vara värdefulla vid olika sjukdomsstadier. Antivirala terapier fungerar troligen bäst tidigt i infektionsförloppet.

Senare i sjukdomen kan antikoagulationsbehandling vara relevant för att hantera koagulationsrubbningar orsakade av virusskador. Randomiserade studier behövs dock fortfarande för dessa metoder. Andra antivirala behandlingar utöver remdesivir och interferon kan komma att framträda när fler studieresultat blir tillgängliga. Det medicinska samhället fortsätter att söka efter effektiva behandlingar som riktar sig mot både viruset och dess komplikationer.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Professor Evans, det finns mer än 1500 COVID-19-relaterade kliniska prövningar registrerade på clinicaltrials.gov. Vilka kliniska prövningar på COVID-19-behandlingar anser du vara mest lovande idag?

Dr. Stephen Evans, MD: De studier som hittills har rapporterats har inte i alla fall gett fullständiga resultat. Det har funnits ett antal studier av remdesivir. De två första gjordes i Kina och båda avbröts eftersom antalet patienter som kunde rekryteras med COVID-19-symtom hade minskat så mycket att de inte kunde nå upp till målet. Epidemin hade flyttat på sig.

En av dessa studier har rapporterats i The Lancet. En annan större studie, sponsrad av NIH och genomförd i flera länder inklusive Europa, jämförde också remdesivir med placebo. Den har ännu inte, åtminstone vid den 20 maj, rapporterat sina resultat officiellt, förutom i en pressrelease från NIH.

Men datan som lämnats till FDA var tillräcklig för att bevilja remdesivir nödvändig användningsgodkännande. Läkemedelsbolaget har inte genomfört några placebokontrollerade studier själva, såvitt jag vet, och det finns inga registrerade med bolaget som sponsor. De har däremot jämfört två olika behandlingsregimer: fem dagar mot tio dagars behandling, och genomfört dessa i relativt stora antal.

Dessa studier visar inte om remdesivir är bättre än ingen behandling, utan bara om det finns skillnad mellan fem och tio dagars behandling. Man kan räkna antalet personer med allvarliga biverkningar och göra en historisk jämförelse för att bedöma säkerhet.

Datan från dessa studier kombinerad med placebokontrollerade studier var tillräcklig för att FDA skulle bevilja nödvändig användningsgodkännande. De gav inte ett fullständigt marknadsföringstillstånd, vilket innebär att evidensen inte var tillräckligt stark för att fastställa effektivitet mot COVID-19.

Skillnader fanns i återhämtningstid. Skillnaderna i dödlighet mellan behandlade och obehandlade var marginella. Den kinesiska studien var underdimensionerad – den rekryterade för få deltagare för att kunna visa en tydlig skillnad vare sig i återhämtningstid eller dödlighet.

Resultaten var för osäkra. Det är felaktigt att säga att den kinesiska studien och NIH-studien var motsägelsefulla; NIH-studien fann evidens för fördel i återhämtningstid medan den kinesiska studien inte gjorde det eftersom den var för liten. Ingen av studierna fann någon signifikant skillnad i dödlighet.

NIH-studien fann en liten skillnad i dödlighet som, om den är verklig, skulle vara till fördel. Men även denna var underdimensionerad för att fastställa en genuin fördel i dödlighet.

När det gäller dessa läkemedel – särskilt remdesivir, men även andra – är de avsedda att attackera viruset direkt, snarare än symtomen. Vissa läkemedel riktar sig mot viruset, andra mot symtomen. För antivirala läkemedel som remdesivir gäller det första.

Konsekvensen är att om behandlingen ges för sent, har viruset hunnit föröka sig så mycket att det är för sent att förhindra symtom. För att virusdödande behandlingar ska vara effektiva måste de ges tidigt i sjukdomsförloppet.

Ibland delas resultaten in i undergrupper baserat på om patienterna fick behandling tidigt eller sent. Som förväntat presterar de som får behandling tidigt efter symtombörjan bättre om läkemedlet är effektivt. Dessa jämförelser är dock inte randomiserade och måste tolkas med försiktighet. Ändå är det rimligt att anta att tidig behandling ger större fördelar.

Problemet är att virusmängden troligen når sin topp precis före eller vid symtombörjan. Det är också då smittan är som störst, vilket delvis förklarar varför viruset spridit sig över hela världen.

Idealt sett skulle man ge behandling innan symtomen uppträder, för att hindra virusreplikering och symtombildning. Men patienter söker vanligtvis vård först efter att symtomen har uppstått, vilket skapar en svår situation. Om vi kunde testa tidigt eller ha bra diagnostiska indikatorer för tidig COVID-19, skulle vi kunna genomföra studier där.

Till exempel, om vi kunde testa alla med plötslig förlust av smak- och luktsinne som kan ha COVID-19, skulle vi kanske upptäcka att dessa läkemedel är mycket effektiva, utan att behöva behandla stora grupper.

Ett liknande mönster sågs i en studie med interferon i Hongkong. Där gavs injicerbar interferon tillsammans med två HIV-läkemedel. I Hongkongs kultur är det svårt att genomföra placebokontrollerade studier.

Båda grupperna fick de två anti-HIV-läkemedlen, medan en grupp även fick interferon. Studien var relativt liten och visade en tydlig fördel i återhämtningstid, men ingen statistiskt signifikant skillnad i dödlighet. Studien var avsedd som en pilot och skulle följas av en större.

I Storbritannien pågår en annan studie med interferon beta som inhaleras direkt i lungorna istället för att injiceras, som vid multipel skleros. Resultaten från den studien är ännu inte tillgängliga.

Både remdesivir och interferon beta är de två behandlingar för vilka vi har någon evidens för framgång. För hydroxiklorokin, azitromycin eller deras kombination finns inga bevis. De två anti-HIV-läkemedlen har inte heller visat effekt i randomiserade studier mot COVID-19. De fungerar mot HIV, men inte mot detta coronavirus.

Det finns andra antivirala behandlingar, men vi har inte sett resultat från dessa än. Av de återanvända läkemedlen är interferon möjligen det enda med någorlunda övertygande evidens. Andra behandlingar kan vara viktiga i senare skeden av sjukdomen.

Vissa former av antikoagulering kan vara värdefulla sent i sjukdomsförloppet efter att viruset orsakat skador som leder till koagulationsrubbningar. Men återigen saknas evidens från randomiserade studier för detta.