Genetiska faktorer vid cytokinstormsyndrom – predisposition och patofysiologi

Hoppa till avsnitt

• Modell för genetisk predispositionsgräns
• Cytotoxisk dysfunktion i perforinvägen
• Långvarig immunaktivering och cytokinproduktion
• Sekundära former av cytokinstorm
• Flera vägar och överlappning med immunbrist
• Kliniska utlösare och gränsöverskridande
• Fullständig transkription

Modell för genetisk predispositionsgräns

Dr. Randy Cron, MD, beskriver den komplexa genetikens roll i cytokinstormsyndromet med hjälp av en tröskelmodell. Modellen förklarar varför sekundära cytokinstormar ofta uppträder senare under barndomen eller i vuxen ålder. Enligt Dr. Cron bär många individer på partiella genetiska defekter under hela livet, men dessa är inte tillräckligt allvarliga för att orsaka sjukdom i sig. En kombination av dessa genetiska faktorer och en kraftfull inflammatorisk utlösare kan dock driva immunsystemet över en kritisk toleranströskel.

Cytotoxisk dysfunktion i perforinvägen

De mest studerade generna för cytokinstormspredisposition ingår i perforinvägen. Dr. Randy Cron, MD, beskriver denna väg som avgörande för att naturliga mördarceller (NK-celler) och cytotoxiska CD8+ T-celler ska kunna döda infekterade celler. Nyckelgener inkluderar perforin – som bildar porer i målcellen – samt Rab27a, Munc13-4 och STX11, som är inblandade i transport och sammansmältning av dödande mekanismer. Homozygota mutationer i dessa gener orsakar en sällsynt och allvarlig sjukdom kallad familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH), med en förekomst på cirka 1 av 50 000 födslar.

Långvarig immunaktivering och cytokinproduktion

Dr. Crons forskning fokuserar på hur heterozygota mutationer kan delvis störa immuncellers funktion. Laboratoriestudier visar att immunceller med dessa mutationer inte kan döda infekterade celler lika snabbt eller effektivt. Enligt Dr. Cron leder detta till en förlängd interaktion mellan immuncellen och dess mål. Istället för att snabbt döda och gå vidare, förblir cellerna engagerade upp till fem gånger längre än normalt. Detta långvariga engagemang leder till överdriven aktivering och överproduktion av proinflammatoriska cytokiner, särskilt interferon-gamma.

Sekundära former av cytokinstorm

Dessa partiella genetiska defekter är en viktig bidragande orsak till sekundära cytokinstormar. Dr. Randy Cron, MD, betonar att höga nivåer av proinflammatoriska cytokiner, även om de behövs för att bekämpa infektioner, blir skadliga när de överskrider en viss gräns. Överskottet av cytokiner driver den multiorganssvikt som kännetecknar en fullt utvecklad cytokinstorm. Intervjun med Dr. Anton Titov, MD, belyser hur denna mekanism inte bara gäller sällsynta genetiska syndrom utan även vanligare förvärvade tillstånd.

Flera vägar och överlappning med immunbrist

Genetisk predisposition för cytokinstorm är inte begränsad till perforinvägen. Dr. Randy Cron, MD, påpekar att hundratals primära immunbristsjukdomar kan försämra virusrensning via andra mekanismer. Även metabola sjukdomar kan påverka immunfunktionen och bidra till hyperinflammation. Dr. Cron refererar till kollegan Dr. Scott Cannas beskrivning av dessa olika vägar som ”motorvägar till helvetet”, vilket framhäver syndromets ofta dödliga utfall och de många genetiska vägar som kan leda dit.

Kliniska utlösare och gränsöverskridande

Det sista steget in i en cytokinstorm kräver ofta en klinisk utlösare hos en genetiskt predisponerad individ. Enligt Dr. Randy Cron, MD, klarar de flesta människor av att leva med en enda kopia av en muterad gen. Men en betydande påfrestning – som SARS-CoV-2, en svår influensa eller denguefeber – kan fungera som utlösare. Riskerna ökar ytterligare vid underliggande inflammatoriska tillstånd som systemisk lupus erythematosus, Stills sjukdom eller aktiv leukemi. Kombinationen av genetisk predisposition, kronisk inflammation och en akut utlösare kan överbelasta immunsystemets regleringsförmåga.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Du har publicerat arbeten om genetikens roll i makrofagaktiveringssyndrom och cytokinstorm. Till exempel gener som påverkar viruskontroll, inflammasomaktivitet och andra immundefekter. Kan du kommentera genetikens roll i predisposition för cytokinstorm? Du har redan berört detta tidigare.

Det är fascinerande – och fortfarande kontroversiellt. Vissa, inklusive jag, driver den här idén; andra är mer tveksamma. Anledningen är att det inte alltid räcker med två muterade gener för att utlösa sjukdom. Ibland krävs att båda kopiorna är muterade.

Innan dessa mutationer identifierades var det inte enkelt. Nu när vi hittat dem och förstår sjukdomarna bättre, inser vi hur komplexa de är.

Dr. Randy Cron, MD: Ingen människa har ett perfekt genom. Vi använder en tröskelmodell för att förklara varför sekundära cytokinstormar uppstår efter spädbarnsåldern, till exempel under sen barndom eller vuxenliv.

Uppenbarligen har man haft dessa mutationer hela tiden, men de har inte varit tillräckligt allvarliga. Men om man når en punkt där immunsystemet inte längre klarar av inflammationen – oavsett om den orsakas av ett virus, en lupusutbrott, Stills sjukdom eller aktiv leukemi – i kombination med en partiell defekt i immunförsvaret, kan man passera en tröskel där cytokinstormen blir tydlig.

De bäst kända generna vi letar efter är de som leder till den sällsynta familjära HLH. Där finns många gener inblandade eftersom det är en hel väg.

Inom två vita blodcellstyper – naturliga mördarceller och cytotoxiska CD8+ T-celler – delar de en gemensam väg för att känna igen infekterade celler. Den infekterade cellen presenterar en del av viruset på sin yta så att den kan identifieras av T-cellerna.

Dessa celler dödar sedan målceller via perforinvägen. Perforin är en av generna i denna väg – den slår hål i målcellen så att dödande proteiner, granzymer, kan levereras.

Dr. Randy Cron, MD: Det finns många andra proteiner som behövs för att perforin ska fungera, till exempel för transport från cellinsidan till utsidan. Dessa vesiklar transporteras, fuserar med membranet och dockar – processer som utförs av proteiner med namn som Rab27a, Munc13-4 och STX11.

Homozygota mutationer i dessa gener orsakar den sällsynta familjära HLH. Men vårt labb och andra har visat att även en enskild mutation – till exempel en aminosyraförändring – kan delvis störa vägen.

Det innebär att cellerna, oavsett om det är NK-celler eller T-celler, inte dödar lika effektivt. Detta kan studeras i labbet, antingen direkt i patienter eller genom att introducera mutationer i odlade celler. Då kan vi se om mutationen försämrar cellens funktion.

Ungefär tre forskargrupper har nu visat detta.

Dr. Anton Titov, MD: När cellerna inte dödar lika bra, förblir de vita blodcellerna engagerade med den infekterade cellen ungefär fem gånger längre än normalt. Istället för att döda och gå vidare, fortsätter de ”prata” med varandra.

Dr. Randy Cron, MD: De kan inte döda cellen om det finns en defekt i perforin. Vid heterozygota mutationer dödar de fortfarande, men långsammare. Den förlängda interaktionen mellan cellerna leder till ökad signalering och utsöndring av proteiner.

Detta aktiverar produktion av proinflammatoriska cytokiner som interferon-gamma. Nivåerna blir högre än vid en normal infektion. Man behöver dessa cytokiner för att bekämpa infektionen, men för höga nivåer kan leda till multiorganssvikt – en typisk komponent i cytokinstorm.

Så det är en grupp gener vi studerar i samband med sekundära cytokinstormar. Som du sa, det finns också sällsynta primära immunbristsjukdomar. Vi lär oss mer varje år – det finns hundratals sådana sjukdomar nu.

Om man har en defekt i dessa gener och har svårt att rensa virus via andra mekanismer än perforinvägen, kan viruset överaktivera immunsystemet. Även partiella defekter kan alltså bidra till cytokinstorm.

Det finns till och med metabola sjukdomar som påverkar immunfunktionen. Vi förstår inte dessa lika väl som de specifika vägarna, så det finns många olika rutter.

Dr. Anton Titov, MD: Det är vad Dr. Scott W. Canna kallade ”motorvägar till helvetet”, eftersom cytokinstorm ofta är dödligt.

Dr. Randy Cron, MD: Det finns flera sätt att nå dit, och ibland överlappar de. En patient kan nå samma punkt på olika vis. De flesta människor har inte mutationer i båda kopiorna av en gen, utan bara i en. De klarar sig troligen hela livet tills de utsätts för en stor påfrestning – som SARS-CoV-2, svår influensa eller dengue – och samtidigt har ett inflammatoriskt tillstånd på grund av lupus, Stills sjukdom eller leukemi. Kombinationen av dessa faktorer kan föra en över en tröskel där immunförsvaret tappar kontrollen.