Innovativ tvåstegsbehandling för att ta bort amyloid
Hoppa till avsnitt
Förstå amyloidbiologi för behandling
Dr. Mark Pepys, MD, betonar att förståelse av sjukdomens patobiologi är avgörande för att utforma nya behandlingar. För amyloidos innebar detta att undersöka varför specifika proteiner misfoldar och bildar amyloidfibriller. Dr. Anton Titov, MD, diskuterar vikten av att förstå hur dessa fibriller skadar vävnader och varför kroppen inte klarar av att rensa bort dem. Denna grundläggande forskning om den underliggande biologiska avvikelsen var det avgörande första steget som låg till grund för all efterföljande terapiutveckling.
SAP-proteinets roll vid amyloidbildning
En viktig upptäckt var den ständiga närvaron av serum amyloid P-komponent (SAP) i alla amyloidavlagringar. Dr. Mark Pepys, MD, upptäckte att SAP binder till amyloidfibriller på ett kalciumberoende sätt. Hans forskning gav övertygande bevis för att denna bindning bidrar till både bildandet och beständigheten av amyloid. SAP-beläggningen kamouflerar effektivt amyloidet, vilket får det att framstå som normalt för kroppens rengöringsceller. Detta förhindrar den naturliga rensningen av det skadliga materialet från organ och vävnader.
Utveckling av första behandlingen och utmaningar
På 1980-talet fick Dr. Mark Pepys, MD, idén att separera SAP från amyloidavlagringar som en terapeutisk strategi. Han identifierade en liten molekyl, senare kallad CPHPC, som kunde åstadkomma denna separation i laboratoriemiljö. Inledningsvis visade läkemedelsföretag lite intresse eftersom amyloidos är en sällsynt sjukdom. Men kopplingen till Alzheimers sjukdom, som också involverar amyloid i hjärnan, sporrade senare investeringar. Ett samarbete med Roche ledde till utvecklingen av CPHPC, ett läkemedel designat för att ta bort SAP.
Resultat från kliniska prövningar och en ny hypotes
De första prövningarna på människor med CPHPC involverade 30 patienter med systemisk amyloidos som behandlades i ett till två år. Dr. Mark Pepys, MD, rapporterar att läkemedlet var "underbart säkert" utan biverkningar. Det lyckades ta bort i stort sett allt SAP från blodet inom en dag genom en ny farmakologisk mekanism. Men även om det tog bort mycket SAP från amyloidavlagringarna, fanns alltid en del kvar, och amyloidet självt försvann inte. Detta resultat ledde Dr. Pepys till att formulera en ny, stor terapeutisk idé.
Genombrott med tvåstegs antikroppsbehandling
Den nya hypotesen innebar en tvåstegsbehandling för amyloidos. Först avlägsnar CPHPC SAP från blodet. Detta kritiska steg möjliggör den andra fasen: administrering av en antikropp specifikt designad att rikta in sig på det kvarvarande SAP som finns kvar på amyloidavlagringarna. I transgena musmodeller var denna kombinationsbehandling 100 % reproducerbar. En enda dos av antikroppen utlöste fullständig borttagning av allt amyloid, "som magi", utan att skada djuren. Denna dramatiska framgång bevisade att kroppens immunsystem kan utnyttjas för att rensa bort amyloid.
Nuvarande utvecklingsstatus och framtida prövningar
Uppfinningen licensierades till GlaxoSmithKline för kommersiell utveckling. En fas 1-studie publicerad i New England Journal of Medicine 2015 visade mycket lovande resultat. Hos patienter tog behandlingen successivt och dramatiskt bort amyloid från lever, mjälte och njurar. Terapin har varit säker och väl tolererad. Planer är nu under uppseende för en fas 2 klinisk prövning. Denna nästa studie kommer specifikt att inkludera patienter med kardiell amyloidos, den allvarligaste och mest utmanande formen av sjukdomen att behandla.
Fullständig transkript
Dr. Anton Titov, MD: Under de senaste 40 åren har du arbetat med att utveckla en specifik metod för att behandla amyloidos. Kan du beskriva din metod mer i detalj? Vilka upptäckter har du gjort?
Dr. Mark Pepys, MD: Min behandlingsmetod, eller egentligen vilken behandling som helst, bygger först på att förstå sjukdomens patobiologi, inklusive vid amyloidos. Det är nyckeln till att utforma ny behandling för vilken sjukdom som helst.
Dr. Anton Titov, MD: Vad är den underliggande biologiska avvikelsen? Hur fungerar en person som blivit sjuk av amyloidos?
Dr. Mark Pepys, MD: För det första har jag studerat detta i många år. Vilka processer är inblandade i amyloidbildning? Varför beter sig dessa proteiner på det sätt de gör?
Dr. Anton Titov, MD: Vilka egenskaper har amyloidet när det väl bildats? Hur skadar amyloid vävnaden?
Dr. Mark Pepys, MD: Vi kom fram till denna slutsats. En anledning till att kroppen inte tar bort amyloidfibriller kan vara denna: eftersom det alltid finns ett annat protein associerat med dem. Som jag sade tidigare finns det cirka 30 olika molekyler—olika proteiner som kan bilda amyloidfibriller i kroppen. Vi ser dem i olika typer av amyloidos.
Men oavsett vilket protein som bildar amyloidfibrillerna, finns det alltid ett annat protein som binder till proteinfibrillerna. Det proteinet kallas serum amyloid P-komponent, eller förkortat SAP.
Innan jag började arbeta inom amyloidosområdet var det känt att detta protein fanns i alla amyloidavlagringar. Det var alltid närvarande, men ingen visste varför SAP fanns där.
Dr. Anton Titov, MD: Vad gjorde det där?
Dr. Mark Pepys, MD: Mitt första intresse för amyloid väcktes av min upptäckt om SAP. Proteinet SAP kunde binda till amyloidfibriller. Faktum är att SAP-proteinet kunde binda till ett antal andra saker på ett kalciumberoende sätt.
Kalcium är ett mineral, uppenbarligen. Alla har kalcium i blodet; man måste ha det för att leva. Inuti kroppen och utanför cellerna finns alltid kalcium—en relativt riklig mängd.
I närvaro av detta kalcium binder SAP till alla amyloidfibriller. Amyloidfibriller kan bildas var som helst i människokroppen, men de har alltid en SAP-beläggning.
Jag var fascinerad från början av detta faktum. Alla amyloidavlagringar innehåller detta protein; det är alltid närvarande. Det är antingen ett fantastiskt bifenomen, eller så har det något att göra med amyloidos.
Jag har följt den idén i ett antal år. Vi samlade gradvis övertygande bevis. Faktum är att SAP-bindningen till amyloidfibriller bidrar till både bildandet och beständigheten av amyloidos.
Vi utvecklade mycket av dessa bevis; andra har fått bekräftande bevis.
Så på 1980-talet fick jag först idén att försöka separera SAP från amyloidavlagringar. Vi upptäckte för första gången en liten molekyl som kunde dissociera SAP från amyloidavlagringar in vitro i organ från avlidna personer.
Vi homogeniserade dessa organ med vår lilla kemikalie och separerade sedan dessa två komponenter.
Jag skrev en vetenskaplig artikel som föreslog detta som en möjlig terapeutisk behandlingsmetod. Sedan besökte jag alla stora läkemedelsföretag i världen. Jag sa, "Jag har en ny idé för en möjlig behandling av amyloidos."
Dr. Anton Titov, MD: De sa till mig, "Vad är amyloidos?"
Dr. Mark Pepys, MD: Det var en sällsynt sjukdom, och ingen var särskilt intresserad av den. Under den eran skulle läkemedelsföretag inte lägga någon ansträngning på att utveckla en behandling för en sällsynt sjukdom om inte sjukdomen skulle ha en marknad på minst flera hundra miljoner pund per år.
Det har förändrats under decennierna sedan dess. På 1990-talet hade vi mycket mer bevis för SAP som mål för amyloidosbehandling.
Jag uppfann en högeffektiv screening för att leta efter molekyler som skulle göra vad jag ville: ta bort SAP eller förhindra SAP från att binda till amyloidfibriller.
Sedan kunde jag övertyga Roche, läkemedelsföretaget i Basel. De gick med på att samarbeta om det. De gjorde en läkemedelsscreening, och vi hittade en ledande molekyl som ett potentiellt läkemedel för amyloidos.
Mycket snabbt och framgångsrikt producerade vi ett verkligt lovande läkemedel avsett att ta bort allt SAP från amyloidavlagringar.
Vi möjliggjorde bara för dem att starta ett läkemedelsupptäcktsprogram, det var allt. Men poängen jag gör är att vid den tiden, 10 år efter det ursprungliga förslaget—när de inte ens hade hört talas om amyloidos på 1990-talet—var läkemedelsföretagen mycket intresserade av amyloid.
För under tiden hade en man vid namn George Glenner i Amerika identifierat proteinet som bildar amyloidavlagringar i hjärnan vid Alzheimers sjukdom.
Jag arbetade med systemisk amyloidos, som är mycket sällsynt.
Dr. Anton Titov, MD: Men Alzheimers sjukdom är förmodligen den fjärde eller femte vanligaste dödsorsaken i den utvecklade världen. Den är den absolut dyraste när det gäller kostnad för samhället och familjer.
Dr. Mark Pepys, MD: De var mycket intresserade av en behandling för Alzheimers sjukdom. Det faktum att jag främst var intresserad av amyloidos var bara en bisak för dem.
Naturligtvis skulle jag också vilja bota Alzheimers sjukdom. Vi var glada att samarbeta tillsammans om det.
Vad vi utvecklade var en molekyl som såg ut som ett potentiellt läkemedel. Vi hoppades att det skulle ta bort SAP från amyloidavlagringar i hjärnan vid Alzheimers sjukdom, och också ta bort amyloid vid systemisk amyloidos, även om Roche inte var så intresserade av det.
När vi var redo med läkemedelsförsörjningen var allt regelverk på plats. Toxikologi hade utförts. Läkemedlet visade sig vara mycket säkert och väl tolererat hos djur.
Vi var redo att göra en klinisk prövning. Roche läkemedelsföretag beslöt att inte fortsätta utvecklingen ytterligare av skäl som påverkar alla stora läkemedelsföretag: de har begränsade resurser, och kliniska prövningar är oerhört dyra.
Därför beslutade de att detta var en för spekulativ idé eller vad som helst.
Dr. Anton Titov, MD: Det fanns ett antal skäl vi inte behöver gå in på, men de beslutade att stoppa det.
Dr. Mark Pepys, MD: Men mycket generöst lät de oss fortsätta studera läkemedlet vid amyloidos. Vi studerade inte detta läkemedel vid Alzheimers sjukdom i det skedet; vi studerade det bara vid amyloidos.
Här på detta centrum gav vi läkemedlet till personer med systemisk amyloidos för första gången. Till vår förvåning försvann SAP från blodcirkulationen hos patienter med amyloidos.
Detta var inte syftet med vår behandling. Syftet var att förhindra SAP-bindning till amyloidavlagringarna; vi ville ta bort SAP som redan fanns på amyloidavlagringarna.
Vi ville ta bort det helt eftersom min hypotes var att SAP skyddar amyloidet från att nedbrytas. SAP förhindrar amyloid från att tas bort av cellerna som borde göra detta.
Detta är fortfarande min hypotes om amyloidos. Kroppen borde ta bort amyloid från avlagringarna.
Exakt! Cellerna som utför borttagningen av amyloid har inga receptorer; det finns ingen igenkänningsmekanism för SAP (serumamyloid P-komponent). Så cellerna ser en klump amyloid täckt av SAP i vävnaderna; det ser bara ut som SAP som cellerna möter i blodet varje dag.
Det ser inte ut som något onormalt för cellerna. Mitt hopp var – och är fortfarande potentiellt – att vi var tvungna att ta bort allt SAP, och sedan skulle cellerna se onormala amyloidfibrillstrukturer och bli av med amyloidfibriller vid amyloidos.
Vi kan mata fibriller till celler in vitro, i provrör; de tar bort dem mycket bra. Men de gör det inte i kroppen.
Dr. Anton Titov, MD: Så det var hypotesen.
Dr. Mark Pepys, MD: Vi gav läkemedlet till personer med systemisk amyloidos. Patienter fick det först; inga kliniska försök med friska volontärer gjordes med denna molekyl eftersom det var en säker molekyl.
Under den eran av läkemedelsutveckling tillät lagen dig att göra det. Det gick direkt till patienter med allvarlig amyloidos.
De tolererade det mycket väl; det är helt säkert såvitt vi vet. Vi har nu nästan 20 års erfarenhet av det läkemedlet; det verkar vara en mycket säker molekyl.
Det tog bort SAP från blodet. Vi upptäckte en ny farmakologisk mekanism: det uppstod eftersom läkemedlet korsbinder par av SAP-molekylerna i blodet och förvandlar dem till ett onormalt komplex.
Detta erkänns av levercellerna som onormalt; levern tar bort detta onormala amyloidkomplex.
Så snart du ger detta läkemedel till människor, sjunker SAP-koncentrationen snabbt i blodet. På ungefär en dag är SAP nästan helt borta – inte helt borttaget eftersom kroppen fortsätter att producera det, men nästan allt är borta.
Det var en överraskning och en ny upptäckt; det var en ny uppfinning. Detta möjliggjorde för oss att patentera det.
Dr. Anton Titov, MD: Detta är ett viktigt första steg för kommersiell utveckling av ett nytt läkemedel för att bota amyloidos.
Dr. Mark Pepys, MD: Vi hoppades att denna process skulle ta bort SAP från amyloidet. Det visade sig att läkemedlet inte är tillräckligt starkt; det binds inte av SAP med tillräckligt hög affinitet för att framgångsrikt konkurrera med bindningen av SAP till amyloid.
Vårt läkemedel tar bort SAP från blodet; det tar bort mycket SAP från amyloidet eftersom amyloid-SAP-interaktionen är reversibel. Men en del amyloid lämnas alltid kvar.
Vi upptäckte flera fynd i vår kliniska prövning av 30 patienter med amyloidos som behandlades i ett till två år.
Läkemedlet är underbart säkert. Det fanns inga biverkningar från läkemedlet eller från uttömningen av SAP. Men amyloidavlagringar försvann inte; det var vad vi ville skulle hända. Amyloidos försvann inte.
Vi var fast då.
Dr. Anton Titov, MD: Vad gör man härnäst?
Dr. Mark Pepys, MD: Jag tänkte på detta. Det möjliggjorde för mig att ha en annan ny idé – en stor metod för amyloidosbehandling.
Kroppen tar bort skräp och onormala saker som kommer in i kroppen. Detta är användningen av antikroppar. Ibland får man bakterier i kroppen eller virus; kroppen svarar genom att göra antikroppar.
Dessa är specifika proteiner som känner igen just det onormala objektet. Sedan finns det en hel del mekanismer som involverar många andra proteiner, komplexa mekanismer och celler.
Antikroppar kan utlösa borttagning av målobjekt; antikroppar binder till saker som måste tas bort från kroppen.
Vi hade en antikropp mot SAP som skulle rikta in sig på amyloidavlagringar, men man kunde inte ge det till personer som fortfarande hade SAP i sin cirkulation.
Vår småmolekylära medicin tog effektivt bort allt SAP från blodet, men den tog inte bort allt SAP från amyloid. Det möjliggjorde för första gången möjligheten att ge antikroppar mot SAP för att rikta in sig på det kvarvarande SAP i amyloidavlagringarna.
Vi kunde utlösa fysiologiska processer för borttagning. Detta var ett mycket nytt koncept.
Vi planerade först experimentet på möss. Vi kan inducera amyloidavlagringar i möss experimentellt; möss är den enda hanterbara experimentella modellen för att studera amyloidos.
Vi satte igång för att göra detta. Vi hade möss som gjordes transgena för mänskligt SAP; de är som människor när det gäller SAP. De har musamyloid med mänskligt SAP på det.
Vi kan ge dem vår småmolekylära medicin, sedan ger vi dem en injektion av antikropp och ser vad som händer.
Vi diskuterade detta i laboratoriet. Jag sa till mina kollegor om bot mot amyloidos, "En av två saker kan hända. Mössen kan explodera eftersom vi kommer att producera fruktansvärda konsekvenser av denna reaktion som pågår i deras organ som är fulla av amyloid. Eller systemet kommer att göra vad det är tänkt att göra."
Dr. Anton Titov, MD: Detta är att ta bort amyloidosskräp.
Dr. Mark Pepys, MD: Jag hade designat amyloidosantikroppen specifikt för att fungera i vägen för att ta bort skräpet. Det var vad som hände.
Vi utförde behandlingen; vi gav en injektion av antikropp till mössen. Ingen av dem dog; ingen blev sjuk. Vi tittade på dem en månad senare; all amyloid var borta, som magi!
Så det var ett dramatiskt steg framåt; det var 2005. Sedan var vi tvungna att utforska det mer och visa att det var reproducerbart. Det är 100 % reproducerbart; det hände alltid i experimenten.
Sedan ansökte vi om patent på amyloidosantikroppen; den kunde så småningom kommersialiseras.
Så småningom, 2009, licensierades amyloidosuppfinningen till GlaxoSmithKline.
Mellan åren runt 2000 gav vi CPHPC-läkemedlet – detta är namnet på vår småmolekylära medicin – till patienter för första gången.
Mellan då och senare tid hade Roche avyttrat den små amyloidosterapimolekylen helt till oss. Vi bildade ett dotterbolag från University College London; vi ägde det.
Vi kunde licensiera det tillsammans med de nya patenten på den nya uppfinningen.
Dr. Anton Titov, MD: Det gick till GlaxoSmithKline.
Dr. Mark Pepys, MD: De utvecklar amyloidosbehandling för patienter. Hittills ser det extremt lovande ut.
Fas 1-studie om amyloidos rapporterades i New England Journal of Medicine i juli 2015. Vi visade att patienter med systemisk amyloidos fick denna behandling.
En småmolekylär medicin som heter CPHPC tog bort SAP från blodet; en del SAP lämnades kvar i amyloidet. En enskild dos, och nu har ett par doser av amyloidosmedicin prövats.
Vi har gett upp till tre doser till några av dessa patienter med amyloidos. Behandlingen tar successivt bort amyloidet; den tog bort amyloid dramatiskt från levern, mjälten, njurarna.
Vi testade inte i den första amyloidosstudien patienter som hade större hjärtinvolvering av säkerhetsskäl, eftersom detta är en mycket revolutionerande och ovanlig behandling av amyloidos.
Det har aldrig getts förut, så vi var mycket försiktiga med det. Hittills verkar läkemedlet vara relativt väl tolererat; det har varit säkert att behandla amyloidos, och det har varit effektivt.
Planerna går framåt för att göra en fas 2 klinisk prövning för att behandla amyloidos. Den kommer att titta på kardiell amyloidos.
Dr. Anton Titov, MD: Detta är det viktigaste som vi behöver behandla. Det kommer att bli ett effektivt läkemedel för att bota amyloidos.
