Den här artikeln beskriver de senaste experimentella behandlingarna för leverskador (fibros) vid NASH, en allvarlig form av fettleversjukdom. Forskare testar över 20 läkemedel som riktar in sig på fettomsättning, inflammation och ärrbildning, och flera av dem visar lovande resultat i kliniska prövningar. Viktiga framsteg inkluderar FXR-agonister som obeticholsyra (som fördubblade andelen patienter med förbättrad fibros till 23,1 %) och FGF-21-analoger som minskade leverfett med 5,2–6,8 % i studier. Även om inga läkemedel ännu är godkända av FDA, befinner sig många i sena prövningsstadier och kan bli tillgängliga inom 3 år.

Framväxande behandlingar för leverskador vid NASH: Senaste forskningsuppdateringar

Innehållsförteckning

• Introduktion & Bakgrund: Varför NASH-fibros är viktig
• Hur läkare diagnostiserar fibros
• Experimentella behandlingar under utveckling
• Metabolismriktade terapier
• Antiinflammatoriska & antiskadorande terapier
• Källinformation

Introduktion & Bakgrund: Varför NASH-fibros är viktig

Under decennier var hepatit B (HBV) och C (HCV) de främsta orsakerna till allvarliga leverskador (cirros) och levertransplantationer. Men med kraftfulla antivirala behandlingar nu tillgängliga – som antingen hämmar HBV långsiktigt eller botar HCV – är dessa virus inte längre det primära bekymret. Istället har icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) blivit den vanligaste orsaken till cirros i Nordamerika och Europa.

NAFLD drabbar miljoner människor, och en betydande andel utvecklar den allvarligare formen, icke-alkoholisk steatohepatit (NASH). Vid NASH leder fettackumulering till leverinflammation och skador som kan utvecklas till fibros (ärrbildning). När fibros förvärras kan det leda till cirros – där ärrvävnad ersätter frisk levervävnad – vilket ökar risken för leversvikt och levercancer (hepatocellulärt karcinom eller HCC). Alarmerande nog är NASH nu den snabbast växande orsaken till levertransplantationer.

Fibros uppstår när skadade leverceller aktiverar hepatiska stellärceller (HSC). Dessa specialiserade celler lagrar normalt vitamin A, men när de aktiveras blir de leverns främsta ärrproducerande celler. Denna ärrbildningsprocess involverar komplexa signaler, inklusive:

• Transformerande tillväxtfaktor-beta 1 (TGFβ1)
• Blodplättderiverad tillväxtfaktor (PDGF)
• Vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF)

Skadade leverceller (hepatocyter) frisätter inflammatoriska signaler som ytterligare aktiverar HSC. Ytterligare utlösare inkluderar giftiga fetter som fritt kolesterol och höga insulinnivåer. Även om inga antifibrotiska läkemedel ännu är godkända, har förståelsen av dessa vägar lett till identifiering av över 20 lovande läkemedelsmål som för närvarande testas.

Hur läkare diagnostiserar fibros

Tidigare var leverbiopsi "guldstandarden" för att diagnostisera fibros. Biopsier har dock betydande begränsningar:

• Provtagningsvariation: En biopsi undersöker endast 1/50 000 av levern, vilket kan leda till att drabbade områden missas
• Invasivitet: Bär risk för smärta, blödning och i sällsynta fall död (0,01–0,1 % risk)
• Praktiska begränsningar: Kan inte upprepas mer än 2–3 gånger under kliniska prövningar

Nya icke-invasiva metoder ersätter snabbt biopsier:

1. Blodprov:
   • ELF-test (mäter specifika ärrrelaterade proteiner)
   • NAFLD Fibros Poäng (använder ålder, BMI, blodsocker och leverenzymnivåer)
   • FIB-4 Index (beräknar risk med ålder, ALT, AST-enzymer och blodplätträkning) – utesluter avancerad fibros korrekt 90 % av gångerna
2. Bildgivande tester:
   • Transient elastografi (FibroScan®): Mäter leverstyvhet men är mindre exakt hos patienter med fetma
   • MR-elastografi: Mer specifik än FibroScan®, utmärkt på att utesluta fibros
   • MRI-PDFF: Kvantifierar exakt leverfettprocent

Dessa icke-invasiva verktyg är avgörande för att övervaka behandlingssvar i kliniska prövningar. De har dock ännu inte helt ersatt biopsier i fas 3-prövningar som söker FDA-godkännande, eftersom valideringsstudier pågår.

Experimentella behandlingar under utveckling

Över 30 läkemedel är för närvarande i kliniska prövningar och riktar in sig på NASH-fibros genom tre huvudsakliga tillvägagångssätt:

• Metabola medel: Riktar in sig på fettomsättning och insulinresistens (12+ läkemedel i prövningar)
• Antiinflammatoriska: Minskar leverinflammation (8+ läkemedel i prövningar)
• Direkta antifibrotika: Blockerar ärrproducerande celler (10+ läkemedel i prövningar)

Framgångsrika antivirala behandlingar hos hepatitpatienter visar att fibros kan vändas när leverskadorna upphör. Detta tyder på att NASH-behandlingar som förbättrar underliggande metaboliska problem också kan minska ärrbildning.

Metabolismriktade terapier

Dessa läkemedel adresserar de metaboliska rötterna till NASH – insulinresistens och onormal fettbearbetning:

FXR-agonister: Aktiverar farnesoid X-receptorer som reglerar kolesterol och gallsyror. Ledande kandidat obeticholsyra (OCA) visade signifikanta resultat i REGENERATE fas 3-prövning (NCT02548351):

• 23,1 % av patienterna uppvisade fibrosförbättring jämfört med 11,9 % på placebo
• Den uppnådde dock inte NASH-lösningsendpunkter
• För närvarande i REVERSE-prövning (NCT03439254) för patienter med NASH-cirros

Andra FXR-agonister under utveckling inkluderar EDP-305 (Fas 2, NCT03421431) och tropifexor (testas med cenicriviroc).

Sköldkörtelhormonreceptoragonister: Ökar fettomsättning. Resmetirom (MGL-3196) är i MAESTRO-NASH fas 3-prövning (NCT03900429) med 2 000 patienter. VK2809 visade 12,5 % absolut fettminskning på MRI i fas 2 (NCT02927184).

FGF-21-analoger: Förbättrar insulinkänslighet och kan direkt minska ärrbildning. Pegbelfermin producerade imponerande resultat:

• 10mg dos: -6,8 % leverfettminskning jämfört med -1,3 % placebo (p=0,0004)
• 20mg dos: -5,2 % minskning jämfört med -1,3 % placebo (p=0,008)

Två andra FGF-21-läkemedel är i fas 2: BIO89-100 (NCT04048135) och efruxifermin (NCT03976401).

PPAR-agonister: Reglerar fett/kolesterolomsättning genom olika vägar:

• Saroglitazar (PPARα/γ-agonist): Fas 2-prövning EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranor (PPARα/γ/δ-agonist): Fas 2-prövning (NCT03008070)
• Seladelpar (PPARδ-agonist): Fas 2-prövning (NCT03551522)

GLP-1-receptoragonister: Ursprungligen diabetesläkemedel, semaglutid visade imponerande NASH-lösning i fas 2 (NCT02970942):

• 59 % lösning vid 0,4mg dos jämfört med 17 % placebo (p<0,001)
• Ingen signifikant fibrosförbättring observerades dock

Andra metabola medel:

• Aramchol (fettomsättningsmodulator): Fas 3-prövning (NCT04104321)
• HTD1801 (lipidmodulator): Fas 2-prövning (NCT03656744)
• Icosabutate (konstruerad fettsyra): Minskade fibros hos möss, nu i fas 2 (NCT04052516)

Antiinflammatoriska & antiskadorande terapier

Dessa riktar in sig direkt på inflammation och HSC-aktivering:

VAP-1-hämmare: Blockerar vaskulärt adhesionsprotein-1 som främjar inflammation. BI 1467335 testas i fas 2 (NCT03166735) med ALT-minskning som sekundär endpoint.

Stamcellsterapier: Hepastem (leverderiverade stamceller) kan inaktivera HSC. En öppen säkerhetsprövning pågår (NCT03963921).

Galectin-3-hämmare: Riktar in sig på proteiner som driver ärrbildning. Belapectin (GR-MD-02) visade fördel i fas 2:

• 38 % fibrosminskning hos icke-cirrotiska patienter jämfört med 6,39 % ökning hos cirrotiker (p=0,02)
• Fas 3-prövning (NAVIGATE, NCT04365868) rekryterar nu

ASK-1-hämmare: Blockerar apoptossignalreglerande kinas 1 som främjar celldöd. Selonsertib visade blandade resultat i fas 2/3-prövningar (STELLAR-program).

CCR2/5-antagonister: Cenicriviroc blockerar receptorer som lockar inflammatoriska celler. När kombinerad med tropifexor utvärderas den i fas 2 (NCT03517540).

Källinformation

Originalartikelns titel: Experimentella och undersökande målriktade terapier för hantering av fibros vid NASH: En uppdatering
Författare: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publikation: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Notera: Denna patientvänliga artikel bevarar alla data från den ursprungliga peer-granskade forskningen samtidigt som den förklarar medicinska termer och implikationer för patienter.