Förstå kliniska prövningar: Design, analys och utmaningar inom COVID-19-forskning

Hoppa till avsnitt

• Grundläggande om kliniska prövningar
• Randomisering och blindning
• Betydelsen av urvalsstorlek
• Utmaningar med COVID-19-prövningar
• Fallstudie om hydroxiklorokin
• Principer för läkemedelssäkerhet
• Fullständig transkription

Grundläggande om kliniska prövningar

Dr. Stephen Evans, MD, förklarar att huvudsyftet med kliniska prövningar är att göra giltiga jämförelser mellan behandlingar. Den ideala situationen vore att behandla en grupp människor och sedan kunna återställa tiden för att behandla samma grupp med en alternativ behandling eller ingen behandling alls. Denna teoretiska modell hjälper till att isolera en behandlings sanna effekt. Eftersom detta är omöjligt i praktiken använder forskare kontrollgrupper för jämförelse istället.

Dr. Stephen Evans, MD, betonar att enbart att observera utfall utan en kontrollerad design resulterar i en observationsstudie. Sådana studier kan inte garantera att de jämförda grupperna är likvärdiga från början. Det grundläggande målet är att säkerställa att eventuella skillnader i utfall beror på behandlingen i sig, och inte på andra faktorer.

Randomisering och blindning

Randomisering är den bästa metoden för att skapa jämförbara grupper i en klinisk prövning. Dr. Stephen Evans, MD, förklarar att slumpmässig tilldelning av patienter till antingen behandlings- eller kontrollgruppen säkerställer att grupperna i genomsnitt är lika. Denna process minimerar både bias och confoundervariabler som kan förvränga resultaten.

Blindning, där deltagare och ibland även utredare är omedvetna om vem som får behandlingen, minskar bias ytterligare. Dr. Stephen Evans, MD, påpekar att objektiva utfallsmått, såsom dödlighet, är avgörande. Subjektiva utfall kan påverkas av förväntningar om behandlingstilldelningen är känd, vilket kan äventyra prövningens giltighet.

Betydelsen av urvalsstorlek

Tillräcklig urvalsstorlek är avgörande för att upptäcka en sann behandlingseffekt. Dr. Stephen Evans, MD, förklarar att att studera för få patienter kan ge vilseledande resultat på grund av slumpmässig variation mellan individer. Till exempel, om en patient i behandlingsgruppen får ett dåligt utfall, kan det bero på deras initiala hälsotillstånd snarare än på läkemedlet.

Det erforderliga antalet deltagare ökar avsevärt när man studerar sällsynta utfall. Dr. Evans illustrerar att en dödlighet på 1% skulle kräva en prövning med tusentals patienter för att ha tillräcklig statistisk styrka för att se en meningsfull skillnad mellan grupperna, om en sådan finns.

Utmaningar med COVID-19-prövningar

COVID-19-pandemin skapade en aldrig tidigare skådad brådska för kliniska prövningar. Dr. Stephen Evans, MD, diskuterar hur denna hastighet innebar testning av både nya läkemedel och återanvändning av befintliga. Forskningshastigheten ledde ibland till att prövningar använde olika metoder eller ändrade sina mål mitt i studien baserat på löpande dataanalys.

Dr. Evans erkänner de verkliga kostnaderna av denna accelererade takt, inklusive potentiell förvirring för frontlinjeläkare och risk för intressekonflikter. Intervjun med Dr. Anton Titov, MD, utforskar hur det vetenskapliga samhället navigerade dessa utmaningar samtidigt som man strävade efter att upprätthålla forskningens integritet.

Fallstudie om hydroxiklorokin

Dr. Stephen Evans, MD, använder hydroxiklorokin som ett framträdande exempel på ett återanvänt läkemedel som studerades under pandemin. Läkemedlet hade en etablerad användningshistoria för malaria och autoimmuna sjukdomar, vilket innebar att dess säkerhetsprofil och vanliga biverkningar redan var väl dokumenterade.

Denna tidigare kunskap var avgörande för att kontextualisera nya prövningsresultat. Fallet med hydroxiklorokin belyser skillnaden mellan att undersöka en helt ny förening kontra en med omfattande befintliga mänskliga data.

Principer för läkemedelssäkerhet

En central princip inom farmakologi är att alla effektiva läkemedel har biverkningar. Dr. Stephen Evans, MD, erbjuder ett nyckelordstäv: "Varje effektivt läkemedel har oönskade effekter, vanligtvis adversa." Denna princip understryker att idén om ett helt säkert läkemedel utan biverkningar är orealistisk.

Att förstå denna verklighet är avgörande för både kliniker och patienter. Dr. Evans diskussion med Dr. Anton Titov, MD, förstärker att fördelen med ett läkemedel alltid måste vägas mot dess potentiella risker, en bedömning som är särskilt viktig under en folkhälsonödsituation.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Om vi vänder oss till COVID-19-pandemin resulterade den i en aldrig tidigare skådad fokus på kliniska prövningar av läkemedel och vacciner. Kliniska prövningar av nya och återanvända läkemedel framskred i hög hastighet. Prövningarna använde mycket olika metoder. Ibland ändrade de sina mål mitt i en prövning baserat på löpande dataanalys.

Och kostnaden för sådan brådska kan vara mycket verklig. Kliniska läkare i frontlinjen kan bli förvirrade; intressekonflikter kan uppstå, vilket i värsta fall leder till förlorade liv. Låt oss alla dra nytta av er enorma expertis på två sätt.

Först, kanske vi kunde diskutera några framträdande kliniska prövningar som adresserar COVID-19-terapi. För det andra, låt oss få en översiktsbild och gå igenom grunderna i klinisk prövningsanalys.

Dr. Stephen Evans, MD: En av sakerna, naturligtvis, är att vi måste försöka säkerställa att vi gör giltiga jämförelser av behandlingar. Det är vårt grundläggande mål. Helst skulle vi behandla en grupp människor med en behandling, sedan trycka på en tillbakaspolningsknapp på tiden och ta tillbaka dem till innan de fick behandlingen.

Och sedan följa upp dem med en alternativ behandling eller ingen behandling, så att vi kan se vad som händer med människor, för det första under behandlingsvillkoret, och för det andra under ett villkor där de inte fick någon behandling. Men vi måste trycka på tillbakaspolningsknappen, för i slutet av en behandlingsperiod är de inte desamma som de var i början.

Men det är naturligtvis bara ett matematiskt koncept. Det går inte att göra i verkligheten. Så i nästan varje fall har vi en grupp människor som får en behandling och en annan grupp som får ingen behandling eller ett alternativ, och vi försöker säkerställa att de som får behandlingen är desamma som de som får kontrollen.

Om vi bara observerar vad som händer, och låter läkare allokera patienter till testbehandlingen, och sedan helt enkelt accepterar människor som har fått kontroll, är detta en observationsstudie. Och vi vet inte om de verkligen är jämförbara. Så vi randomiserar dem till att antingen få behandlingen eller kontrollen.

Och då kan vi vara säkra på att i genomsnitt är gruppen som helhet lika, som fick behandlingen och kontrollen, och sedan försöker vi följa upp dem på exakt samma sätt. Helst vet ingen i studien om de får behandlingen eller kontrollen, men ibland är det omöjligt.

Och då måste vi leva med att någon vet vilken typ av behandling de får. Deras läkare vet åtminstone. Under sådana omständigheter försöker vi säkerställa att vi har objektiva mått på vad som händer med dem—vad vi kallar utfall.

Och om vi har objektiva utfallsmått, särskilt något som dödlighet, är klassificering av någon som död eller levande i stort sett ganska enkelt. Och det betyder att du inte kan låta subjektiva element påverka. Om du har subjektiva element är det mycket svårare om du vet vad behandlingen är.

Du har förväntningar; du hoppas att behandlingen kommer att fungera eller du känner att den inte gör det. Så vi försöker säkerställa att dessa jämförelser vi gör är så giltiga som möjligt. Vi måste också säkerställa att vi studerar tillräckligt många människor.

Om jag bara har en person på behandlingen och en på kontrollen, vet vi att slumpmässig variation mellan människor kan innebära att personen på behandlingen gör dåligt, men det kan bero på deras initiala hälsotillstånd och inte på behandlingen. Så vi måste ha tillräckligt många människor så att den slumpmässiga variabiliteten mellan människor hanteras.

Och vi har liknande grupper som helhet. Om vi måste hantera sällsynta utfall behöver vi mycket större antal. Om bara en av 100 människor dör, och vi studerar död, och vi bara studerar 90 människor, kommer vi uppenbarligen inte att se en skillnad mellan behandlingen och kontrollen.

Så vi behöver, när dödligheten bara är 1%, om vi vill se en effekt, behöva studera tusentals patienter. Så vi måste ha tillräckliga antal. Vi måste ha designat prövningarna ordentligt.

När det gäller COVID-19, som du antydde, måste vi vara medvetna om att ibland vill vi prova något helt nytt. I andra fall kan vi använda ett läkemedel för vilket vi redan har ganska mycket erfarenhet. Och vi vet att det fungerar i något annat tillstånd.

Ett exempel på detta är hydroxiklorokin, som har använts för att behandla malaria och autoimmuna sjukdomar. Och så vet vi ganska mycket om det. Vi vet den långa listan av adversa effekter som det har.

Idén att läkemedlet har inga adversa effekter är orealistisk och helt enkelt osann. Jag säger ibland till studenter, jag har ett ordstäv som säger, "Varje effektivt läkemedel har oönskade effekter som vanligtvis är adversa." I vår nuvarande situation försöker vi göra hela denna process så snabbt som möjligt.