Mesotelioms genetik och potentialen för tidig diagnos

Hoppa till avsnitt

• Mesotelioms genetiska landskap
• Vanliga genetiska mutationer vid mesoteliom
• BAP1-cancersyndrom och risk
• Betydelsen av mutationsordning
• Utmaningar vid tidig upptäckt
• Framtida förebyggande strategier
• Fullständig transkription

Mesotelioms genetiska landskap

Dr. Dean Fennell ger en omfattande översikt av mesotelioms genetiska landskap. Han förklarar att den senaste tidens forskning har gett en bättre förståelse för denna cancers unika molekylära signatur. Mesoteliom kännetecknas av ett relativt litet antal mutationer som ofta förekommer. Denna genetiska profil skiljer den från många andra cancertyper. Dr. Fennell betonar att denna kunskap ligger till grund för all nuvarande och framtida forskning om riktade terapier och tidig upptäckt.

Vanliga genetiska mutationer vid mesoteliom

Dr. Dean Fennell pekar ut tre primära genetiska förändringar som finns hos majoriteten av mesoteliompatienter. Den första involverar genen BAP-1 (BRCA-associerat protein). Den andra vanliga förändringen är en kopiantalsförändring med deletion av generna CDKN2A och MTAP. Den tredje större förändringen påverkar NF2, en del av Hippo-signalvägen. Dessa tre genetiska förändringar utgör kärnan i mesotelioms molekylära signatur. Att förstå dessa mutationer är avgörande för att utveckla riktade behandlingsmetoder.

BAP1-cancersyndrom och risk

Dr. Dean Fennell belyser Dr. Michele Carbones viktiga arbete med att identifiera BAP1-cancersyndrom. En germinal mutation i BAP-1, som först påvisades 2011, ökar risken för mesoteliom. Syndromet är förknippat inte bara med mesoteliom utan också med uvealt melanom och njurcancer. Dr. Fennell påpekar att detta drabbar en mycket liten patientgrupp. De flesta mesoteliomfall uppstår sporadiskt genom asbestexponering. En germinal BAP-1-mutation ökar dock avsevärt risken att utveckla mesoteliom vid asbestexponering.

Betydelsen av mutationsordning

Dr. Dean Fennell lyfter fram ett kritiskt forskningsområde: ordningen av mutationer vid mesoteliomutveckling. Att förstå sekvensen av genetiska förändringar är avgörande för att utforma effektiva behandlingar. Forskare arbetar med att identifiera de allra första mutationerna som uppstår vid mesoteliomutveckling. Denna kunskap skulle kunna avslöja cancerens sårbarheter i ett tidigt skede. Dr. Fennells arbete fokuserar på att kartlägga dessa initiala mutationer för att skapa mer precisionsinriktade behandlingsmetoder.

Utmaningar vid tidig upptäckt

Dr. Dean Fennell adresserar de betydande utmaningarna med tidig mesoteliomdetektion. I en mindre studie kunde cirkulerande fritt DNA inte påvisas generellt hos mesoteliompatienter. Detta gör utsikterna för ett blodtest baserat på genetiska markörer mer komplicerade för denna cancer. Dr. Fennell nämner forskning kring HMGB1 som en potentiell tidig markör från Dr. Michele Carbones grupp. Han konstaterar dock att det för närvarande inte finns någon tillförlitlig metod för tidig detektion av mesoteliomtumörer. Denna begränsning förhindrar effektiva förebyggande åtgärder i dagsläget.

Framtida förebyggande strategier

Dr. Dean Fennell betonar att tidig detektion och prevention är nyckeln till att hantera mesoteliom. Han anser att fältet närmar sig en punkt där screening för mesoteliom kan bli möjlig. Den ökade förståelsen av de genetiska mekanismerna ger en grund för framtida screeningsmetoder. Dr. Fennell erkänner att medan cirkulerande DNA-tester visar potential för andra cancertyper, medför mesoteliom unika utmaningar. Intervjun med Dr. Anton Titov konstaterar att trots nuvarande begränsningar fortsätter forskningen mot att utveckla effektiva förebyggande strategier för högriskpopulationer.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov: Låt oss tala om mesotelioms genetik. Vad är den unika molekylära signaturen för mesoteliom? Vi vet att mesoteliom har en lång premalign fas. Finns det möjlighet för någon form av molekylär- eller bildscreening för personer med risk för mesoteliom? Eller är det inte praktiskt genomförbart?

Dr. Dean Fennell: Återigen, en utmärkt fråga. Den senaste tidens forskning har gett en bättre förståelse för denna cancers genetiska landskap. Det finns flera aspekter som gör mesoteliom ganska unikt jämfört med andra cancertyper. Vi ser ett relativt litet antal mutationer som ofta förekommer.

Dessa inkluderar genen BAP-1 eller BRCA-associerat protein. Vi ser också en vanlig kopiantalsförändring med deletion av generna CDKN2A och MTAP. Dessutom påverkas NF2, som tillhör Hippo-signalvägen. Dessa tre förändringar ses hos majoriteten av mesoteliompatienter.

När det gäller ärftlig predisposition för mesoteliom, visades det 2011 att en germinal mutation i BAP-1 ökar risken. Detta är arbete från Dr. Michele Carbone, som har gjort stora insatser inom området genom att kartlägga överföring av BAP-1-mutationer i germlinjen. Detta kan associeras med vad vi kallar BAP-1-cancersyndrom, som inte bara innebär ökad risk för mesoteliom utan även för uvealt melanom i ögat.

Även njurcancer kan vara vanligare vid BAP-1-mutationer. Men detta drabbar en mycket liten patientgrupp. Detta är inte vanligt vid mesoteliom. De flesta fall uppstår sporadiskt genom asbestexponering.

Men enligt nuvarande evidens ökar en germinal mutation risken att utveckla mesoteliom vid asbestexponering. Den största utmaningen i vår förståelse av genetik handlar inte bara om vilka gener som finns i moget mesoteliom.

Utan även i vilken ordning mutationerna uppstår under mesoteliomutveckling. Detta är något vi arbetar med för att förstå – om det finns en specifik mutationsordning. Vi försöker identifiera de allra första mutationerna i mesoteliom, så att vi kan utforma behandlingar som bäst tar tillvara på cancerns sårbarheter i ett tidigt skede.

Dr. Anton Titov: Mesoteliom är en dödlig cancer som ofta diagnostiseras sent. För andra cancertyper har screeningsprogram och vaccinationer, till exempel mot HPV, implementerats. Ser du att förebyggande eller tidigdiagnostiska strategier kan tillämpas på mesoteliom inom en överskådlig framtid?

Dr. Dean Fennell: Ja, absolut. Jag tror att för alla cancertyper är tidig detektion och, om möjligt, prevention nyckeln till att hantera sjukdomen. Vi närmar oss en punkt där screening för mesoteliom kan bli möjlig, eftersom vi nu har en god förståelse för cancerns genetiska grund.

I en mindre studie som vi genomfört kunde vi inte påvisa cirkulerande fritt DNA i bred utsträckning hos mesoteliompatienter. Därför kan idén om ett blodtest som detekterar mesoteliom via cirkulerande fritt DNA vara mer utmanande för denna cancer.

Vi har hört talas om vissa faktorer, som HMGB1, från Dr. Michele Carbones grupp i Hawaii. Det kan tyda på att HMGB1 är en mycket tidig markör för mesoteliom och skulle kunna detekteras tidigt i denna patientgrupp.

Men som läget är nu har vi inget sätt att detektera mesoteliomtumörer i ett tidigt skede. Därför kan vi inte genomföra förebyggande åtgärder.