Hur åldrande stamceller kan leda till cancerutveckling

Innehållsförteckning

• Introduktion: Mysteriet med stamceller och cancer
• Förstå stamceller och deras roll i kroppen
• Hur precancerceller utvecklas och evolverar
• Specifika mekanismer vid blodcancer och leukemier
• Sekvensen av genetiska förändringar vid cancerutveckling
• Hur inflammation och åldrande ökar cancerrisk
• Vad detta betyder för cancerprevention och behandling
• Vad vi fortfarande inte vet om denna process
• Rekommendationer för patienter och framtida forskning
• Källinformation

Introduktion: Mysteriet med stamceller och cancer

Stamceller utgör en av de mest fascinerande och gåtfulla delarna av människans biologi. Precis som den uråldriga filosofiska frågan om tillvaron själv kan stamceller förbli vilande under en persons hela liv utan att någonsin realisera sin potential, eller så kan de differentiera till andra celltyper och upphöra att vara stamceller helt och hållet.

Stamcellers mest unika egenskap är deras förmåga att dela sig utan att differentiera, en process som kallas självförnyelse. Detta gör att de kontinuerligt kan generera alla celler i en vävnad samtidigt som de upprätthåller en stamcellspool. Men när denna självförnyelseprocess rubbas under åldrandet eller som svar på miljöstressorer kan det leda till cancerutveckling.

Alla celler i kroppen kan drabbas av mutationer, men utan självförnyelseförmåga kan de inte bli ursprunget till cancer. Forskningen visar att precancerceller uppstår från muterade vävnadsstamceller som stör den normala vävnadsbalansen, särskilt tydligt hos blodbildande stamceller inblandade i preleukemiska benmärgssjukdomar.

Förstå stamceller och deras roll i kroppen

Stamceller är grunden för alla vävnader i våra kroppar. Endast hematopoetiska stamceller (HSC), eller blodbildande stamceller, kan regenerera blodbildning livet ut hos transplantationsmottagare. Dessa anmärkningsvärda celler utgör endast ungefär 1 av 100 000 benmärgsceller och cirkulerar långsamt mellan benmärg och blod.

Forskning har identifierat minst två huvudpopulationer av HSC som finns efter födseln: balanserade och lymfoidt partiska HSC som dominerar i tidigt liv, och myeloidt partiska HSC som blir vanligare med stigande ålder. Åldrandeprocessen påskyndar HSC-åldrande genom att de förvärvar somatiska DNA-mutationer tidigt i livet via en process som kallas klonal hematopoes.

Mellan celldelningar kan HSC ackumulera mutationer som orsakar DNA-strängbrott. När dessa celler går in i cellcykeln aktiveras de flesta DNA-reparationssystem, med inträde i replikeringsfasen ungefär 30 timmar efter att cellcykelinträdet inletts. De typer av gener som uttrycks i högre grad i HSC från åldrade möss är ofta samma gener som är inblandade i mänsklig leukemiutveckling.

Hur precancerceller utvecklas och evolverar

Precancerceller utvecklas genom en komplex process som innefattar både inre faktorer inom cellerna själva och yttre faktorer från deras miljö. Dessa celler ger upphov till expanderade progenitorpopulationer och kan genomgå malign transformation och immunundvikande, vilket främjar spridningen av maligna stamceller.

Vid myeloproliferativa neoplasi och myelodysplastiska syndrom (typer av blodsjukdomar) förvärvar preleukemiceller flera farliga förmågor:

• Resistens mot apoptos (programmerad celldöd)
• Säkerställande av livslängd
• Undvikande av medfödda och adaptiva immunresponser

Dessa förändringar leder slutligen till att självförnyande leukemiceller bildas, vilka driver terapeutisk resistens vid sekundär akut myeloisk leukemi (AML), delvis genom att bli vilande i skyddande mikromiljöer. Eftersom cancerstamceller driver resistens mot behandling kan att förhindra deras bildning från precancerceller bli en effektiv strategi för att uppnå varaktiga remissioner.

Specifika mekanismer vid blodcancer och leukemier

Forskningen ger detaljerade insikter i hur specifika blodcancrar utvecklas. Vid kronisk myeloisk leukemi (CML) uppstår preleukemiceller på HSC-stadiet mitt i inflammatorisk cytokinuppreglering i stamcellsmiljön. De framväxande myeloida blastkriscellerna är dotterceller av klonen på granulocyt-monocytprogenitorstadiet.

Dessa celler har typiskt translokerat β-katenin (en självförnyelseagonist) till kärnan och har missplicerat exon 8 kinasdomän från GSK3β (glykogen syntaskinas 3 beta). Denna missplicering möjliggör för ofosforylerad β-katenin att tränga in i kärnan och bli en självförnyelseinducerande transkriptionsfaktor.

Malign omprogrammering av humana preleukemiska myeloida progenitortill självförnyande leukemiceller påskyndas av prosurvival-splicingsdysreglering och inflammatorisk cytokindriven aktivering av RNA-redigeringsenzymet ADAR1p150. Specifikt minskar ADAR1p150-överuttryck biogenes av självförnyelsereglerande mikroRNA och tumörsuppression samtidigt som det förändrar cellcykelpassage.

Vid myelodysplastiska syndrom tillhör de flesta HSC en enda klon som härstammar från en cell, vissa med kromosomala avvikelser som orsakar sjukdomen. På progenitorstadiet uttrycker dessa celler "ät mig"-signaler som leder till fagocytärt borttagande av blodcellsprecursorer, vilket orsakar benmärgssviktssjukdomar.

Sekvensen av genetiska förändringar vid cancerutveckling

Forskningen avslöjar att ordningen av mutationer vid cancerutveckling inte är slumpmässig, trots att mutationsprocesser i sig är det. I mer än 30 fall av AML som undersökts initierades den framgångsrika HSC-klonen av epigenetiska regulatorer som styr kromatinöppning och -stängning.

De slutliga händelserna som drev preleukemiklonen till leukemiceller var klassiska oncogener inklusive:

1. NRAS-mutationer
2. KRAS-mutationer
3. FLT3-ITD-mutationer

Dessa oncogener var nästan alltid de sista mutationerna som förvärvades och var associerade med att preleukemi-HSC-klonen övergick till en nedströms multipotent progenitor eller granulocyt-makrofagprogenitor leukemicell. Klonerna uppreglerar också antifagocytärt CD47 och motverkar den profagocytära kalretikulinsignalen, vilket verkar vara en permanent epigenetisk förändring.

CD47-uppreglering sker sent i precancerutveckling och "räddar" klonerna från programmerad cellborttagning. Denna uppreglering av "ät mig inte"-signaler möjliggör för enskilda vävnadsstamceller att genomgå genetiska och epigenetiska förändringar och expandera klonalt, vilket bidrar till hematologiska cancrar.

Hur inflammation och åldrande ökar cancerrisk

Förutom strålning och toxisk exponeringsinducerad DNA-skada kan "inflammaging" leda till klonal hematopoes och precancercellgenerering. Kronisk inflammation har länge kopplats till accelererat vävnadsåldrande, särskilt i blodbildningssystemet.

Inflammaging är en process som orsakas av långvarig inflammatorisk cytokinsignalering och som främjar accelererat stamcellsåldrande och precancercellgenerering. Både miljömässiga och mikromiljömässiga drivkrafter för inflammaging i HSC och andra vävnadsspecifika stamceller har framträtt som huvudfaktorer i precancercellgenerering.

Åldrande är associerat med flera immunförändringar som påverkar cancerövervakning:

• Minskad neutrofil respiratorisk burst
• Nedgång i makrofagproduktion av toll-liknande receptorer
• Reducerad kemokin- och cytokinproduktion
• Minskad T-cellproliferationspotential
• Reducerad naturlig mördarcellaktivitet

Men andra aspekter av immuniteten ökar med åldrande, vilket visas av ökad produktion av proinflammatoriska cytokiner av blodceller från äldre personer jämfört med yngre individer. Kronisk immunaktivering är associerad med systemisk signalering driven av proinflammatoriska cytokiner inklusive TNF-α, interferoner och interleukiner 1 och 6.

Vad detta betyder för cancerprevention och behandling

Denna forskning har betydande implikationer för cancerpreventions- och behandlingsstrategier. Eftersom cancerstamceller driver resistens mot behandling kan att förhindra bildandet av cancerstamceller från precancerceller bli en effektiv strategi för att uppnå varaktiga remissioner.

Framgångsrika förebyggande strategier kommer att bero på att avgöra om vävnader med funktionellt definierade stamceller bildar precancercellkloner, förstå de klonala hierarkier som driver precancercellevolution i olika vävnader, och söka efter sjukdomar orsakade av kloner som inte helt transformerat till invasiv cancer.

Identifieringen av specifika enzymer och vägar inblandade i precancerutveckling, såsom ADAR1 och APOBEC3, ger potentiella mål för terapeutisk intervention. Forskning visar att i 20 olika cancrar har ADAR1 kopplats till immunundvikande och resistens mot behandling.

En annan gen som är aktiv under embryonal utveckling, ROR1, har också kopplats till cancerstamcellssjälvförnyelse och tidigt återfall efter behandling, med högt uttryck i kroniska lymfatiska leukemiceller som ger dålig prognos.

Vad vi fortfarande inte vet om denna process

Trots dessa signifikanta fynd återstår viktiga frågor obesvarade. Mekanismer kopplade till avancerad ålder och systemisk inflammation som styr generering av precancerceller och deras maligna transformation förblir mystiska för många humana cancrar.

Rollén för stamcellsinflammaging i förlust av vävnadshomeostas och precancerutveckling har inte klarlagts. Medan värdimmunresponser utvecklats för att skydda stamceller och andra celler inblandade i vävnadshomeostas behöver kronisk immunaktiverings precisa roll i cancerutveckling ytterligare undersökning.

Dessutom behövs mer forskning för att förstå hur undvikande av programmerad cellborttagning sker i HSC och om liknande processer förekommer i andra vävnadsstamceller, vilket potentiellt orsakar andra cancrar och sjukdomar bortom blodsjukdomar.

Rekommendationer för patienter och framtida forskning

För patienter understryker denna forskning vikten av att hantera kronisk inflammation och förstå individuella cancerriskfaktorer, särskilt med stigande ålder. Även om mer forskning behövs kan bibehållande av övergripande hälsa och minskning av inflammatoriska processer genom livsstilsfaktorer hjälpa till att sänka cancerrisken.

För forskare och kliniker framträder flera prioriteringar:

1. Utveckla bättre metoder för att upptäcka precancerceller innan fullständig transformation sker
2. Skapa interventioner som riktar sig till specifika enzymer som ADAR1 och APOBEC3 som driver cancerevolution
3. Utforska immunterapimetoder som adresserar immunundvikandeförmågor hos precancerceller
4. Undersöka hur man kan modulera stamcellsmiljön för att förhindra malign transformation

Fynden tyder också på att personlig medicin som tar hänsyn till en individs specifika mutationssekvens och inflammatoriska miljö kan vara särskilt effektiv för att förebygga och behandla cancrar som härrör från stamcellsmutationer.

Källinformation

Originalartikelns titel: Stamcellsåldrande och vägar till precancerös utveckling

Författare: Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., och Irving L. Weissman, M.D.

Publicering: The New England Journal of Medicine, 5 oktober 2023

DOI: 10.1056/NEJMra2304431

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning från The New England Journal of Medicine och bevarar alla signifikanta fynd, data och slutsatser från den ursprungliga vetenskapliga publikationen.