Denna översikt undersöker hur immunterapi, särskilt checkpoint-hämmare, förändrar behandlingen av bröstcancer. Viktiga resultat visar att tillägg av pembrolizumab till kemoterapi signifikant förbättrar utfall för patienter med trippelnegativ bröstcancer (TNBC) – ökade patologiska kompletta responstal från 51 % till 65 % i tidiga stadier och förlängd överlevnad vid avancerad PD-L1-positiv cancer (23 mot 16 månaders totalöverlevnad). För hormonreceptorpositiv (HR+) bröstcancer ökade immunterapikombinationer responstalen men med varierande fördelar. Biomarkörer som PD-L1-status är avgörande för att förutsäga behandlingsframgång, även om forskningen fortsätter att förfina patienturvalet.

Immunterapi vid bröstcancer: Nuvarande behandlingar och framtida riktningar

Innehållsförteckning

• Introduktion
• Hur immunterapi fungerar
• Nuvarande läge för immunterapi
• Trippelnegativ bröstcancer (TNBC): En översikt
• Immunterapi vid tidig TNBC
• Immunterapi efter kirurgi och kemoterapi
• Immunterapi vid avancerad TNBC
• Immunterapi vid HR-positiv, HER2-negativ bröstcancer
• Studiemetoder: Hur forskningen genomfördes
• Viktiga resultat: Sammanfattning av resultat
• Kliniska implikationer: Vad detta betyder för patienter
• Begränsningar i forskningen
• Rekommendationer för patienter

Introduktion

Bröstcancer förblir en av de vanligaste cancerformerna globalt och den näst vanligaste dödsorsaken av cancer i USA. Trots behandlingsframsteg kvarstår återfall och varierande respons. Bröstcancer kategoriseras i subtyper: hormonreceptorpositiv (HR+), HER2-positiv och trippelnegativ bröstcancer (TNBC), som saknar östrogen-, progesteron- och HER2-receptorer. TNBC är särskilt aggressiv och står för 15–20 % av fallen, med sämre överlevnadsprognoser (64 % 5-årsöverlevnad för stadier I–III). Traditionellt sett anses den vara "immunologiskt kall" (mindre responsiv på immunbehandlingar), men nya kliniska studier visar att immunterapi – särskilt immunkontrollpunktshämmare (ICIs) – kan hjälpa vissa patienter avsevärt. Pembrolizumab är nu godkänt av FDA för TNBC i både tidiga och avancerade stadier i kombination med kemoterapi. Denna översikt utforskar hur immunterapi fungerar, vilka patienter som drar mest nytta och rollen av biomarkörer som PD-L1 för att vägleda behandling.

Hur immunterapi fungerar

Immunterapi hjälper ditt immunsystem att känna igen och förstöra cancerceller. De huvudsakliga typerna som används vid bröstcancer är checkpoint-hämmare (som PD-1/PD-L1-hämmare) och HER2-riktade antikroppar. Cancerceller undviker ofta upptäckt genom att utnyttja "checkpoint"-proteiner (PD-1/PD-L1), som fungerar som "bromsar" på immunceller. När PD-L1 på cancerceller binder till PD-1 på T-celler (en typ av immuncell) inaktiveras de. Checkpoint-hämmare blockerar denna bindning och "släpper på bromsarna" så att T-celler kan attackera tumörer. Till exempel blockerar pembrolizumab PD-1, medan atezolizumab blockerar PD-L1. Att kombinera immunterapi med kemoterapi förstärker denna effekt: kemo dödar cancerceller och frigör tumörproteiner som varnar immunsystemet, medan immunterapi aktiverar T-celler för att rikta in sig på kvarvarande cancerceller. Denna immunaktivering kan dock orsaka biverkningar som autoimmuna reaktioner (t.ex. sköldkörtelproblem eller utslag), som förekom hos 7–23 % av patienterna i studierna.

Nuvarande läge för immunterapi

Det finns tre kategorier av checkpoint-hämmare: PD-1-hämmare (pembrolizumab, nivolumab), PD-L1-hämmare (atezolizumab, durvalumab) och CTLA-4-hämmare (ipilimumab). Endast pembrolizumab är för närvarande godkänt av FDA för bröstcancer (specifikt TNBC) efter att atezolizumab drogs tillbaka på grund av studieresultat. Alla patienter svarar inte lika – cirka 40–60 % av TNBC-patienter drar nytta, beroende på biomarkörer. Forskningen fokuserar på att förbättra patienturval och utöka användningen av immunterapi till andra subtyper.

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC): En översikt

TNBC är aggressiv med begränsade behandlingsalternativ eftersom den inte svarar på hormonterapier. Den utgör 15–20 % av bröstcancerfallen och har högre återfallsrisker (30–35 % inom 3 år för stadium II/III). Immunterapi fungerar bättre vid TNBC än andra subtyper på grund av dess högre tumörmutationsbörda (TMB) – fler genetiska mutationer gör tumörer mer synliga för immunsystemet. Pembrolizumab i kombination med kemo är nu standard för tidig högrisk-TNBC och avancerad PD-L1-positiv TNBC. Viktiga studier visar att immunterapi är mest effektivt tidigt i sjukdomen, innan immunsystemet försvagats av cancerframsteg eller tidigare behandlingar.

Immunterapi vid tidig TNBC

För tidig TNBC (stadier II–III) förbättrar tillägg av pembrolizumab till kemoterapi före kirurgi (neoadjuvant terapi) utfallen avsevärt. I KEYNOTE-522-studien (1 174 patienter) hade de som fick pembrolizumab + kemo en patologisk komplett respons (pCR) på 65 % – vilket innebär ingen detekterbar cancer efter behandling – jämfört med 51 % med enbart kemo. Efter 5 år var 81,3 % av pembrolizumab-patienterna cancerfria jämfört med 72,3 % utan, vilket minskade återfallsrisken med 37 %. Liknande fördelar observerades i andra studier:

• IMpassion031 (333 patienter): Atezolizumab + kemo ökade pCR till 58 % mot 41 %.
• I-SPY2 (114 patienter): Pembrolizumab + kemo uppnådde 60 % pCR mot 20 %.

Högre pCR korrelerar med bättre långtidsöverlevnad. En metaanalys av 1 496 TNBC-patienter bekräftade att immunterapi ökar pCR-talen. Dock förekom immunrelaterade biverkningar hos 9–82 % av patienterna (grad ≥3 hos 7–23 %).

Immunterapi efter kirurgi och kemoterapi

Patienter med kvarvarande cancer efter neoadjuvant kemo har hög återfallsrisk (57 % 5-årsöverlevnad mot 90 % med pCR). Immunterapi efter kirurgi (adjuvant terapi) syftar till att eliminera kvarvarande cancerceller. I KEYNOTE-522 förbättrade adjuvant pembrolizumab överlevnaden, särskilt hos patienter med måttlig kvarvarande sjukdom. ALEXANDRA-studien (atezolizumab efter kemo) visade dock ingen fördel – 12,8 % återfall med immunterapi mot 11,4 % utan. Detta tyder på att pembrolizumab endast är effektivt efter kirurgi i specifika scenarier, vilket belyser behovet av personanpassade tillvägagångssätt.

Immunterapi vid avancerad TNBC

För metastatisk TNBC (mTNBC) förlänger immunterapi överlevnaden hos PD-L1-positiva patienter. Viktiga studier inkluderar:

• KEYNOTE-355 (847 patienter): Pembrolizumab + kemo förbättrade medianöverlevnaden till 23 månader mot 16 månader hos PD-L1-positiva patienter (CPS ≥10). Progressionsfri överlevnad (tid utan försämring av cancer) ökade till 9,7 månader mot 5,6 månader.
• IMpassion130 (943 patienter): Atezolizumab + kemo förlängde progressionsfri överlevnad till 7,5 månader mot 5,3 månader hos PD-L1-positiva patienter. Totalöverlevnaden tenderade att vara högre (25,4 mot 17,9 månader) men var inte statistiskt signifikant.

IMpassion131 (902 patienter) visade däremot ingen fördel med atezolizumab + paclitaxel. Responsen beror starkt på PD-L1-status – endast 40–50 % av avancerade TNBC-patienter är PD-L1-positiva. Biverkningar (grad ≥3) förekom hos 5–7,5 % av patienterna.

Immunterapi vid HR-positiv, HER2-negativ bröstcancer

HR+/HER2- bröstcancer (65 % av fallen) är typiskt mindre responsiv på immunterapi på grund av lägre immuncellsinfiltration. Högre risk-subtyper (t.ex. högt Ki-67-index) kan dock dra nytta. Nya studier visar:

• KEYNOTE-756 (1 278 patienter): Tillägg av pembrolizumab till neoadjuvant kemo ökade pCR-talen till 24,3 % mot 15,6 %. Fördelarna var starkast hos patienter med låg östrogenreceptorexprimering (ER 1–9 %), där pCR ökade till 59 % mot 30,2 %.
• CheckMate 7FL (521 patienter): Nivolumab + kemo förbättrade pCR to 24,5 % mot 13,8 %, särskilt hos PD-L1-positiva patienter (44,3 % mot 20,2 %).

Biverkningar av grad 3–4 förekom hos 32–52,5 % av patienterna. Även om lovande är immunterapi ännu inte standard för HR+ bröstcancer utanför kliniska studier.

Studiemetoder: Hur forskningen genomfördes

Denna översikt analyserade data från större fas II/III-kliniska studier publicerade fram till 2024. Studier som KEYNOTE-522 (tidig TNBC), KEYNOTE-355 (avancerad TNBC) och KEYNOTE-756 (HR+ bröstcancer) jämförde immunterapi-läkemedelskombinationer mot placebo eller standard kemo. Studierna inkluderade 300–1 200+ patienter, följde utfall som pCR (patologisk komplett respons), totalöverlevnad (OS), progressionsfri överlevnad (PFS) och biverkningar. Biomarkörer (PD-L1, TMB) utvärderades med tumörvävnadstester. Resultaten validerades statistiskt – t.ex. indikerar hazardkvoter (HR) under 1,0 behandlingsfördel, med p-värden <0,05 som bekräftar signifikans.

Viktiga resultat: Sammanfattning av resultat

• Tidig TNBC: Pembrolizumab + kemo ökar pCR-talen med 14–40 % (65 % mot 51 % i KEYNOTE-522) och 5-års cancerfri överlevnad med 9 % (81,3 % mot 72,3 %).
• Avancerad TNBC: Pembrolizumab + kemo förlänger överlevnaden med 7 månader (23 mot 16 månader) hos PD-L1-positiva patienter.
• HR+ bröstcancer: Immunterapi ökar pCR med 8,5–10,7 % men fördelarna är begränsade till högrisk-subgrupper.
• Biomarkörer spelar roll: PD-L1-positiva patienter (med CPS ≥10 eller tumörinfiltrerande lymfocyter) svarar bäst. TNBC-patienter med hög tumörmutationsbörda visar också förbättrad respons.
• Säkerhet: Immunrelaterade biverkningar av grad ≥3 förekom hos 5–23 % av patienterna i studierna.

Kliniska implikationer: Vad detta betyder för patienter

För TNBC-patienter är pembrolizumab i kombination med kemoterapi nu ett standardalternativ. Patienter i tidigt stadium med högriskstumörer (stadium II/III) bör diskutera neoadjuvant pembrolizumab + kemo, vilket minskar återfallsrisken med 37 %. Avancerade TNBC-patienter med PD-L1-positiva tumörer (cirka 40–50 %) kan leva längre med förstalinjens pembrolizumab + kemo. För HR+ patienter framträder immunterapi för högriskfall med låga hormonreceptornivåer eller aggressiva drag – även om det ännu inte är rutinmässigt. Alla patienter bör testas för PD-L1 (via biopsi) för att avgöra behörighet. De som påbörjar immunterapi behöver övervakning för autoimmuna biverkningar som trötthet, utslag eller sköldkörtelproblem.

Begränsningar i forskningen

Viktiga obesvarade frågor kvarstår: Immunterapi hjälper inte PD-L1-negativa TNBC-patienter, och biomarkörer bortom PD-L1 (som tumörmutationsbörda) behöver validering. Fördelarna vid HR+ bröstcancer är måttliga och begränsade till subgrupper. Tidigt återfall efter kemo-immunterapi (inom 6 månader) studerades inte, och långtidsöverlevnadsdata för nyare kombinationer är begränsad. Adjuvant immunterapi efter kirurgi visar inkonsekventa resultat – effektiv i vissa studier (KEYNOTE-522) men inte andra (ALEXANDRA). Slutligen kräver biverkningar som binjurebarkssvikt (sedd i I-SPY2) noggrann hantering.

Rekommendationer för patienter

1. Diskutera biomarkörtestning: Be om PD-L1-testning (CPS-poäng) om du har trippelnegativ bröstcancer (TNBC) eller högrisk HR-positiv bröstcancer.
2. Överväg immunterapi vid TNBC: Om du är berättigad erbjuder pembrolizumab + kemo den starkaste överlevnadsfördelen vid tidig stadium eller PD-L1-positiv avancerad TNBC.
3. Fråga om kliniska prövningar: Utforska prövningar för PD-L1-negativ TNBC eller HR-positiv sjukdom – nya kombinationer (t.ex. immunterapi + riktade läkemedel) studeras för närvarande.
4. Övervaka biverkningar: Rapportera symtom som ihållande trötthet, hosta eller utslag omedelbart under behandlingen.
5. Anpassa vården efter operation: Om cancern kvarstår efter neoadjuvant terapi, diskutera pembrolizumab med din onkolog.