Kanada har en av världens högsta förekomster av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) hos barn, med cirka 6 158 barn som för närvarande är drabbade och 600–650 nya diagnoser årligen bland personer under 16 år. Denna omfattande översikt belyser de senaste framstegen inom pediatrisk IBD-vård, inklusive ökad incidens, genetiska rön, dietbehandlingar som exklusiv enteral nutrition och nya biologiska läkemedel som omformar behandlingsstrategier för denna komplexa diagnos hos unga patienter.
Kanada står inför en betydande utmaning med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) hos barn, som omfattar både Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Senaste data visar att landet har en av världens högsta förekomster av barndomsdebuterad IBD. Idag lever cirka 6 158 barn och ungdomar under 18 år med sjukdomen, och varje år diagnosticeras 600–650 nya fall hos barn under 16 år.
Oroväckande nog förväntas antalet stiga till 8 079 drabbade barn fram till 2035. Dessa nya pediatriska fall utgör ungefär 10–20 % av alla nydiagnostiserade IBD-patienter. Den mest markanta ökningen har skett hos barn under 5 år, även om debut i tonåren fortfarande är vanligast.
Senaste hälsoförvaltningsdata visade en nationell incidens för IBD på 29,9 per 100 000 personer (95 % konfidensintervall: 28,3–31,5) under 2023. Incidensen ökar inom pediatri (genomsnittlig årlig procentuell förändring: 1,27 %; 95 % KI: 0,82–1,67) trots stabil incidens hos vuxna (AAPC: 0,26 %; 95 % KI: -0,42–0,82). Denna ökning av pediatrisk incidens är ett globalt fenomen som forskare aktivt studerar.
Den nuvarande vården för pediatrisk IBD rör sig mot en precisionsmedicinsk ansats med standardiserade metoder för genetik, riskstratifiering, sjukdomsfenotypidentifiering, nutritions- och avancerade terapier, samt specialiserade multidisciplinära kliniker som förstår de unika utmaningar som pediatriska patienter och deras familjer möter vid en IBD-diagnos.
Forskning har visat att genetiska faktorer, mikrobiell obalans (dysbios) och avvikande immunsvar kopplade till miljöfaktorer är de främsta bidragande orsakerna till IBD-utveckling. Dessa faktors inverkan varierar sannolikt beroende på barnets ålder vid diagnos.
Med framsteg inom nästa generations DNA-sekvensering kan läkare nu genetiskt diagnostisera barn med IBD eller IBD-liknande sjukdom, så kallad ’monogen IBD’. Dessa patienter är vanligtvis sällsynta, har svår sjukdom och svarar inte på konventionella terapier. En nyligen genomförd systematisk översikt sammanställde data på etablerade fall av monogen IBD och fann att den vanligaste monogena defekten var interleukin (IL)-10-signalering, följt av kronisk granulomatös sjukdom (CGD) och X-länkad inhibitor av apoptos (XIAP)-brist.
Anmärkningsvärt nog identifierades över 10 % av fallen med monogen IBD i vuxen ålder, vilket visar att dessa genetiska former kan debutera senare i livet. Forskningen avslöjade att 76 % av patienterna med monogen IBD utvecklade minst en extraintestinal komplikation under sjukdomsförloppet, med behandlingar inklusive kirurgi (27,1 %), hematopoetisk stamcellstransplantation (23,1 %) och biologiska terapier (32,9 %).
Dessa data belyser den mångfacetterade naturen hos monogen sjukdom, och läkare bör överväga genetisk testning hos alla patienter med ovanlig sjukdomsbild, betydande extraintestinal sjukdom eller som inte svarar på standardterapier.
Kost har kopplats till både utveckling och den återfallsbenägna naturen av IBD, med omfattande forskning om kostens roll vid denna diagnos. Många nutritionsepidemiologiska studier visar skadliga effekter av västerländska kostmönster och skyddande fördelar med medelhavskost. Djurstudier har kopplat ultraprocessad och industrialiserad mat till ökad inflammation.
Hörnstenen i nutritionsbehandling vid pediatrisk IBD har varit exklusiv enteral nutrition (EEN) för Crohns sjukdom – en behandling där patienter enbart får flytande näring under flera veckor. I Kanada är användningen av EEN lika vanlig som kortikosteroider vid induktionsbehandling enligt data från Canadian Children IBD Network.
EEN har visat sig effektiv i flera studier för att inducera remission och mukosal läkning, samt för nutritionsrehabilitering. Den har också visat fördelar hos barn med strikturerande/penetrerande sjukdom eller inflammatoriska massor. Patienturval är avgörande för EEN-framgång och fungerar bäst med stöd från en dietist på en IBD-centrum med erfarenhet av EEN.
Forskning visar att patienter med främst distal ilealsjukdom och lätt till måttlig sjukdomsgrad är mer benägna att svara på EEN. Studier som utforskar mikrobiomsignaturer och genetiska markörer relaterade till EEN-framgång pågår, vilket kan hjälpa till att identifiera vilka patienter som drar störst nytta av denna terapi.
Flera dietterapier har föreslagits som IBD-’behandlingsdieter’, med en nyligen genomförd litteraturöversikt som identifierade över 24 olika dieter som används vid IBD-behandling. Den mest robust utvärderade är Crohns Disease Exclusion Diet (CDED), som kombinerar en restriktiv diet med partiell enteral nutrition (PEN) över flera faser med minskande restriktion.
Dietrestriktioner baserades på djurdata där livsmedel påverkade inflammation, dysbios eller tarmpermeabilitet. Denna kombination var likvärdig med EEN vid induktion av remission vid vecka 6 (75 % i CDED plus PEN-gruppen jämfört med 59 % i EEN-gruppen), men har haft begränsad framgång hos patienter med svår sjukdom eller de som förlorat respons på biologiska läkemedel.
Över kanadensiska pediatriska centra kvarstår betydande variation i standardkostråd och användning av dietterapier tills mer robust data om terapeutiska dieter framkommer, vilket fortsätter att vara en källa till frustration för patienter och familjer som söker kostrelaterade lösningar för att hantera IBD.
Antalet godkända läkemedelsterapier för IBD hos vuxna har ökat snabbt de senaste åren. Otillgängligheten av dessa läkemedel för barn har dock blivit ett växande problem för pediatriska IBD-läkare. Det finns en betydande eftersläpning innan pediatriska randomiserade kontrollerade studier slutförs och regulatoriskt godkännande beviljas, vilket leder till långvarig off-label-användning av nya terapier hos barn.
Traditionella induktionsterapier som kortikosteroider och EEN fortsätter att användas, men användningen av immunmodulatorer som underhållsmonoterapi, särskilt vid Crohns sjukdom, har minskat avsevärt eftersom läkare fokuserar på ’tidiga effektiva terapier’ som en del av en treat-to-target-ansats. Detta är särskilt viktigt eftersom de flesta pediatriska patienter presenterar med måttlig till svår och omfattande sjukdom.
Vid ulcerös kolit visade PROTECT-studien att en rimlig andel steroidresponsiva barn svarar på standard 5-ASA-terapier, men vid 52 veckor kunde endast 40 % av patienterna upprätthålla 5-ASA-terapi utan att kräva behandlingseskalering.
Anti-tumörnekrosfaktor (TNF)-terapier fortsätter att vara de mest använda underhållsterapierna inom pediatri på grund av deras långvariga tillgänglighet och effektivitet, med infliximab och adalimumab som de enda godkända biologiska läkemedlen för barn. Dock är ungefär en tredjedel av IBD-patienter icke-responderare till anti-TNF-terapi, och ytterligare 20–30 % utvecklar sekundär responsförlust, med eller utan utveckling av antiläkemedelsantikroppar.
Användningen av kroppsyta (BSA)-baserad dosering för små barn och proaktiv terapeutisk läkemedelsövervakning har visat vissa fördelar hos barn jämfört med vuxna, potentiellt relaterat till skillnader i läkemedelsclearance och kroppssammansättning. De yngsta och lättaste barnen kräver mest läkemedel per kilogram för att uppnå jämförbar läkemedelsexponering som äldre barn och vuxna.
2014 blev vedolizumab det första anti-integrin-läkemedlet designat specifikt för mag-tarmsjukdom hos vuxna, som riktar sig mot α4β7. Det har använts off-label inom pediatri, initialt hos anti-TNF-refraktära patienter, men numera även hos behandlingsnaiva patienter, särskilt vid ulcerös kolit.
Flera pediatriska observationsstudier visar dess säkerhet och effektivitet, den största är VEDOKIDS-studien som uppnådde 42 % steroidfri remission vid vecka 14 vid ulcerös kolit och 32 % vid Crohns sjukdom. Viss fördel sågs hos behandlingsnaiva patienter. Säkerhetsdata hittills är utmärkta, vilket gör detta läkemedel till en attraktiv terapi för pediatriska patienter.
Ustekinumab, en monoklonal antikropp som binder till p40-subenheten av IL-12 och IL-23, är godkänt för vuxna och har använts off-label i Kanada sedan 2016 hos barn. Kanadensiska data visade 44 % steroidfri remission vid vecka 52 hos ulcerös kolit-patienter som misslyckats med anti-TNF-terapi. Vid Crohns sjukdom uppnådde 38,6 % av patienterna klinisk remission vid vecka 52. Båda studierna rapporterade goda säkerhetsprofiler.
JAK-STAT-hämmare, som avbryter intracellulär STAT-vägfosforylering, var den första familjen av riktade små molekyler som användes vid IBD. Publicerade serier visar effektivitet och tidiga säkerhetsdata hos barn, med upp till 41,2 % av patienterna som uppnår klinisk respons och steroidfri remission vid 52 veckor. En andra liten studie visade förbättringar i kolektomifrekvenser hos inlagda patienter som var steroid- och anti-TNF-refraktära.
Nyare molekyler som riktar sig mot p19 som endast finns på IL-23, inklusive risankizumab, mirikizumab och guselkumab, genomgår kliniska prövningar hos vuxna patienter med lovande data. Pediatriska kliniska prövningar pågår. Sfingosin-1-fosfat (S1P)-receptormodulatorer är en annan ny läkemedelsklass som testas vid IBD, med ozanimod som för närvarande studeras vid pediatrisk Crohns sjukdom.
Med flera nya läkemedel och behandlingsvägar tillgängliga kommer pediatriska IBD-specialister att ha fler alternativ för patienter. Data om behandlingssekvensering och positionering blir allt viktigare. Forskning växer också fram om ’multimodal’ terapi som kombinerar dubbla biologiska läkemedel eller biologiska läkemedel och små molekyler för refraktära pediatriska patienter, vilket utvidgar behandlingsalternativ för de med svårkontrollerad sjukdom.
Vårdmålen vid pediatrisk IBD är initialt liknande som för vuxna: att uppnå långvarig, steroidfri klinisk remission och mukosal läkning för att förhindra långsiktiga sjukdomsrelaterade komplikationer. Barn har dock unika ytterligare mål som kräver särskild uppmärksamhet från vårdteamet.
Dessa ytterligare prioriteringar inkluderar att optimera fysisk, pubertal och psykologisk tillväxt, upprätthålla nutrition och livskvalitet genom skolan och tonåren, samt noggrant överväga potentiella behandlingstoxiciteter med hänsyn till de långa tidsperioder barn kommer att vara på läkemedel. Detta är särskilt viktigt eftersom patientpopulationen vid sjukdomsdebut blir yngre och behandlingarna mer komplicerade.
Med tanke på dessa komplexa behov erkänns det i allt högre grad att barn med IBD bör behandlas på specialiserade, multidisciplinära centra med tillgång till läkare, specialutbildade sjuksköterskor, dietister och psykologer med expertis inom IBD. Denna teamansats säkerställer att barn och familjer får tillgång till högkvalitativ vård för sin IBD under hela barndomen och tonåren.
Originalartikelns titel: Uppdateringar i behandlingen av pediatrisk inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)
Författare: Nicholas Carman, MBBS, FRACP
Författarens tillhörigheter: SickKids inflammatoriska tarmsjukdomscenter, avdelningen för gastroenterologi, hepatologi och nutrition, The Hospital for Sick Children (SickKids), Toronto, Ontario; University of Toronto
Publicering: Volym 2, nummer 1, våren 2024
Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning och behåller alla signifikanta fynd, statistik och klinisk information från den ursprungliga vetenskapliga publikationen.
