Levercancerrisk och screening vid fettleversjukdom (NAFLD och NASH)

Hoppa till avsnitt

• NASH- och NAFLD-relaterad levercancerrisk
• Screeningriktlinjer och cirros
• Immunterapisvar vid NASH-relaterad cancer
• Individualisering av levercancerscreening
• Genetiska riskfaktorer och PNPLA3
• Fullständig transkription

NASH- och NAFLD-relaterad levercancerrisk

Enligt Dr. Scott Friedman, MD, utgör alla sjukdomar som leder till avancerad leverärrbildning och cirros en betydande riskfaktor för primär levercancer. Till skillnad från cancer i andra organ uppstår levercancer mycket sällan i en normal, frisk lever. Patienter med mer avancerad leversjukdom löper störst risk. Friedman påpekar att historiskt sett har de flesta fall av levercancer varit kopplade till kroniska virushepatitinfektioner som hepatit B och C. Med dagens effektiva antivirala behandlingar minskar dock förekomsten av dessa virusrelaterade cancertyper.

En särskild oro med icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) är att levercancer kan uppträda redan innan patienten utvecklat cirros. Friedman konstaterar att cirka en tredjedel av levercancerfallen hos NASH-patienter inträffar "för tidigt", det vill säga utan att cirros finns. Detta har avgörande betydelse för förståelsen av cancerrisk vid icke-cirrotisk NASH och för beslutet om när cancerscreening ska inledas.

Screeningriktlinjer och cirros

Nuvarande riktlinjer för levercancerscreening rekommenderar rutinmässig övervakning för patienter med avancerad leverfibros eller cirros. Friedman betonar att när fibrosen blir avancerad bör patienter genomgå bilddiagnostik, som ultraljud eller magnetkameraundersökning (MR), var sjätte månad. Målet är att upptäcka eventuell tidig cancer när den med största sannolikhet kan botas genom kirurgisk resektion, levertransplantation eller lokal ablationsbehandling.

Dr. Anton Titov, MD, diskuterar med Friedman ämnet individualisering av screeningsrekommendationer. Den traditionella modellen, som främst baseras på cirros, omvärderas för NASH-patienter. Eftersom cancer kan utvecklas tidigare i sjukdomsförloppet måste läkare ta hänsyn till en bredare uppsättning riskfaktorer för att bestämma optimal tidpunkt för att inleda övervakning för varje patient.

Immunterapisvar vid NASH-relaterad cancer

En revolution inom cancerbehandling har skett med utvecklingen av immunterapiläkemedel som kallas checkpoint-hämmare. Dessa läkemedel frigör patientens eget immunsystem för att attackera cancerceller. Friedman noterar att medan dessa läkemedel har varit mycket framgångsrika mot exempelvis lungcancer, har deras effekt vid levercancer varit mer måttlig. Immunterapi är fortfarande effektivare än konventionell cellgiftsbehandling, men svarsfrekvensen varierar.

Viktigt är att Friedman framhåller en nyckelskillnad: levercancer som uppstår hos patienter med virushepatit verkar vara något känsligare för dessa immunologiska terapier än cancer som uppstår hos NASH-patienter. Forskare börjar nu undersöka den immunologiska mikromiljön i dessa tumörer för att förstå varför NASH-relaterad cancer kan vara mer resistent. Detta är ett snabbt föränderligt forskningsområde som kan leda till mer individualiserade och effektiva behandlingsstrategier.

Individualisering av levercancerscreening

Området för levercancerscreening vid NASH utvecklas snabbt bortom en standardiserad modell. Friedman diskuterar flera faktorer som bidrar till att individualisera screeningsstrategier. Förekomst och stadium av leverfibros förblir den viktigaste indikatorn för att inleda screening. En patients fibrosstadium bestäms vanligtvis genom icke-invasiva tester eller leverbiopsi.

En annan kritisk faktor är familjeanamnes för levercancer. Friedman konstaterar att om en patient har en först- eller till och med andragradssläkting som haft levercancer, särskilt i samband med NASH, kräver detta förhöjd uppmärksamhet och mer aggressiv screening. Denna familjär risk tyder på att det kan finnas ärftliga genetiska faktorer som predisponerar för cancer, även om de specifika generna ännu inte är fullt identifierade.

Genetiska riskfaktorer och PNPLA3

Specifika genetiska riskfaktorer framträder som kraftfulla verktyg för att individualisera bedömningen av levercancerrisk. Friedman belyser en gen som kallas PNPLA3. Patienter som bär en specifik riskpolymorfism, eller DNA-variant, i denna gen har en ökad risk att utveckla både NASH och levercancer. Risken är som högst för individer som har två kopior av denna riskallel.

Friedman förklarar att genetisk testning för PNPLA3 och andra riskgener kan indikera att en patient bör screenas mer aggressivt för levercancer, även om fibrosstadiet ännu inte är avancerat. Över tiden förväntar han sig att kliniker kommer att samla en panel av genetiska riskmarkörer. Genom att kombinera dessa med kliniska faktorer kommer det att möjliggöra skapandet av en individualiserad riskpoäng. Denna poäng kommer att mer exakt bestämma en individs cancerrisk och vägleda beslut om när screening ska inledas och hur ofta den bör upprepas.

Dr. Anton Titov, MD, leder denna djupdykning i framtiden för individualiserad medicin. Det ultimata målet är att skräddarsy inte bara cancerriskprediktion utan även val av terapi baserat på den unika genetiska sammansättningen av en patients tumör, vilket rör sig mot verkligt individualiserad patientvård.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Icke-alkoholisk fettleversjukdom och icke-alkoholisk steatohepatit är riskfaktorer för levercancer. Varför utvecklar vissa patienter levercancer, och vilken är bakgrunden till cancer i levern vid NASH och NAFLD?

Dr. Scott Friedman, MD: Låt mig göra några allmänna poänger. För det första: alla sjukdomar som leder till avancerad ärrbildning och cirros i levern är en riskfaktor för cancer. Faktum är att primär levercancer mycket sällan uppträder i en normal lever, till skillnad från vissa andra organcancer.

Vi vet att patienter med mer avancerad sjukdom löper risk att utveckla cancer. När leverfibrosen blir tillräckligt avancerad bör dessa patienter screenas rutinmässigt var sjätte månad med bilddiagnostik för att upptäcka eventuell tidig cancer när den kan vara botbar.

För de flesta cancerfall under de senaste 25 åren har nästan alla inträffat hos patienter med kronisk leversjukdom på grund av virushepatit – hepatit B, särskilt i Asien, samt hepatit C worldwide. Vi har goda behandlingar för dessa virusinfektioner, så vi börjar se risken för HCC (hepatocellulärt karcinom) eller antalet HCC-fall minska när vi blir bättre på att behandla den underliggande virussjukdomen.

En viktig egenskap hos cancerfall hos dessa patienter med virushepatit är att patienterna typiskt sett redan har cirros när de utvecklar cancer. Vi vet att vi måste börja screena när de är nära att utveckla cirros.

Vad som är oroande med de cancerfall vi börjar se hos NASH-patienter är att det finns en något högre möjlighet att levercancer kan uppträda redan innan patienten är cirrotisk eller har avancerad NASH. Ungefär en tredjedel av cancerfallen hos NASH-patienter inträffar, vi skulle nästan säga, för tidigt. Det betyder när de inte ens har cirros ännu.

Detta har viktiga implikationer för risk vid icke-cirrotisk NASH och även för när vi ska börja screena. Screeningsriktlinjer rekommenderar inte nödvändigtvis screening för cancer om inte patienter med NASH har fibros eller avancerad fibros.

Vi vet att levercancer uppträder tidigare vid NASH än vid virushepatitrelaterad cancer. Vi vet också att de kan ha olika känslighet för de ledande cancerbehandlingarna.

Som du och dina tittare kanske vet har det skett en revolution inom cancerbehandling med utvecklingen av checkpoint-hämmare som effektivt frigör patientens immunsystem för att attackera cancern inifrån. Dessa läkemedel har varit framgångsrika vid många cancertyper, särskilt lungcancer. De har varit något mindre framgångsrika vid levercancer.

Immunterapi är fortfarande effektivare än konventionell cellgiftsbehandling. Men det verkar som att cancer som uppstår hos patienter med virushepatit är något känsligare för dessa immunologiska terapier än cancer som uppstår hos NASH-patienter.

Vi börjar förstå vad som är annorlunda med den immunologiska mikromiljön i cancer vid NASH. Vad gör dem lite mer resistenta mot dessa spännande checkpoint-hämmare? Det är tidiga dagar, som med så många aspekter av NASH, men vi börjar särskilja drivkrafterna för cancer hos NASH-patienter från drivkrafterna för cancer hos patienter med hepatit B och C.

Dr. Anton Titov, MD: Professor Friedman, du nämnde levercancerscreening enligt riktlinjer. Men du skrev också i en av översiktsartiklarna om individualisering av screening för hepatocellulärt karcinom hos NASH-patienter. Vilka faktorer hjälper till att individualisera levercancerscreening vid NASH? Vad bör patienter och deras läkare vara uppmärksamma på?

Dr. Scott Friedman, MD: Detta är fortfarande ett mycket snabbt föränderligt område. Självklart är förekomst och stadium av leverfibros i sig en viktig indikator för att inleda screening. Familjeanamnes för levercancer är också mycket talande, även om vi inte vet exakt vad det är med den familjeanamnesen.

När vi hör att en patient haft en anhörig, först- eller till och med andragradssläkting som haft NASH med cancer, har vi också en förhöjd oro och en förstärkt screening. Dessutom, några av dessa genetiska risker som jag nämnde, särskilt i en gen som kallas PNPLA3.

Det är känt att patienter som har en riskpolymorfism, eller risk-DNA-basparsändring i PNPLA3 som ökar risken för NASH, också ökar risken att NASH-patienten utvecklar cancer. Så om du har en patient som har två kopior av riskallelen, eller risk-DNA-sekvensen, i PNPLA3, indikerar det att patienten bör screenas lite mer aggressivt.

Även om den exakta frekvensen för screening inte har fastställts säkert. Förmodligen kommer vi över tiden att samla fler och fler genetiska risker, som när man lägger ihop dem, kommer att ge antingen låg, medelhög eller hög risk för cancer hos patienter med NASH.

Vi är fortfarande i början och försöker definiera en verklig riskpoäng som indikerar på ett mycket individualiserat sätt när och hur patienter bör screenas eller hur deras cancer bör behandlas.

Som du vet pågår en hel revolution med att karakterisera uttrycket av specifika gener i tumörer i hela kroppen för att indikera vilka immunologiska terapier som sannolikt är mest effektiva. Dessa tillvägagångssätt provas nu i allt högre grad även hos levercancerpatienter.

Vi försöker individualisera inte bara risken utan även terapin baserat på de typer av gener som uttrycks av deras tumör.