Xenotransplantation: Framtiden för levertransplantation från djur till människa

Hoppa till avsnitt

• Xenotransplantations nuvarande status
• Övervinna organavstötning
• Forskningsframsteg och överlevnad
• Infektionsrisker vid xenotransplantation
• Kliniska tillämpningar som övergångslösning
• Alternativ för levertransplantation från människa
• Fullständig transkription

Xenotransplantations nuvarande status

Leverxenotransplantation innebär att man transplanterar organ från djur, främst grisar, till människor. Dr. Simon Robson, en ledande expert inom området, förklarar att detta är mycket komplext. Människokroppen sätter igång en snabb och kraftig immunreaktion mot grisorgan. Denna omedelbara avstötning är ett huvudskäl till att levertransplantation från djur inte fungerar bra i dag.

Prekliniska modeller fokuserar på att transplantera genetiskt modifierade grislever till primater som babianer. Tidigare försök att använda grislever som perfusionsenheter för patienter med akut leversvikt visade begränsad effekt. Samtalet med Dr. Anton Titov understryker att tekniken ännu inte är redo för långvarig användning hos människor.

Övervinna organavstötning

Det största hindret för framgångsrik leverxenotransplantation är hyperakut organavstötning. Dr. Simon Robson beskriver att denna avstötning drivs av antikroppar och komplementaktivering. En nyckelstrategi är att genetiskt modifiera donorgrisar för att ta bort specifika sockerantigener, så kallade gal-epitoper, som människokroppen identifierar som främmande.

Att ta bort dessa antigener leder dock till ett annat problem: överdriven blodproppsbildning. Dr. Robsons forskning fokuserar på att uttrycka humangener i grisar för att förhindra koagulering. Kritiska molekyler inkluderar enzymet CD39, som bryter ner ATP för att hindra aktivering av trombocyter, och trombomodulin, ett potent antikoagulationsmedel från människan. Denna genmodifiering är avgörande för att göra grislever kompatibla med människans fysiologi.

Forskningsframsteg och överlevnad

Betydande framsteg har gjorts inom xenotransplantation under de senaste två decennierna. Dr. Simon Robson noterar att de första överlevnadstiderna för primater som fått grisorgan bara var en eller två dagar. Genom omfattande samarbete och genetisk modifiering har forskare dramatiskt förlängt denna överlevnad.

Nuvarande modeller visar att grisnjurar kan upprätthålla liv i en babian i upp till 68 dagar. Hjärtxenotransplantat kan hålla i 20 till 30 dagar. Levertransplantation förblir den största utmaningen. Trots framsteg mäts funktionen och överlevnaden för en transplanterad grislever fortfarande i dagar, inte månader eller år. Detta visar att det krävs fortsatt arbete för att uppnå långvarig framgång.

Infektionsrisker vid xenotransplantation

En kritisk fråga vid transplantation av djurorgan är risken för överföring av zoonotiska infektioner. Dr. Simon Robson diskuterar flera virus som potentiellt kan spridas från grisar till människor. Dessa inkluderar hepatit E-virus, porcina endogena retrovirus (PERV) och griscytomegalovirus.

Immunsupprimerade transplantationspatienter är särskilt sårbara för dessa infektioner. Andra hot, som influensavirus som kan överföras mellan grisar och människor, är också en faktor. Dr. Robson nämner Reston-ebolavirus som ett exempel på ett djurvirus som kan spridas mellan arter. Noggrann screening och genmodifiering är nödvändiga för att minska dessa infektionsrisker vid levertransplantation.

Kliniska tillämpningar som övergångslösning

Den mest omedelbara kliniska tillämpningen för leverxenotransplantation är som övergångsterapi. Dr. Simon Robson förklarar att patienter med akut leversvikt saknar motsvarighet till njurdialys. En genetiskt modifierad grislever skulle kunna fungera temporärt i 7 till 10 dagar hos en människa.

Denna korta period skulle kunna låta patientens egen lever återhämta sig eller ge tid att hitta ett mänskligt donororgan. För närvarande är grislevertransplantation inte en permanent lösning, utan en tillfällig åtgärd för att förhindra död medan man väntar på en transplantation från människa till människa. Detta brokoncept är en lovande tillämpning i nära framtid.

Alternativ för levertransplantation från människa

Dr. Simon Robson och Dr. Anton Titov diskuterar också nuvarande alternativ för levertransplantation från människa. Guldstandarden för långsiktig överlevnad förblir transplantation från en mänsklig donor, antingen från en avliden, hjärndöd donor eller en levande donor.

Levertransplantation från levande donor innebär att man tar bort upp till 50 % av en frisk persons lever. Donorns lever återväxer till normal storlek inom 6 till 8 veckor. Mottagare har ofta utmärkta resultat eftersom det transplanterade organet är friskt och inte utsätts för inflammatorisk stress. Kirurgin innebär dock risk för den friska donorn, vilket understryker behovet av alternativa organkällor som xenotransplantation.

Fullständig transkription

Levertransplantation från djur: hopp och utmaningar förklarade av en ledande expert på leversjukdomar. Hur nära är vi en pålitlig transplantation av lever från djur? Hur övervinner man utmaningarna med leverxenotransplantation? Levertransplantation från djur: hopp och utmaningar förklarade.

Dr. Anton Titov: Videointervju med en ledande expert på leversjukdomar från Harvard Medical School. Dr. Simon Robson har forskat på leverxenotransplantation i 20 år. Videointervju med en ledande expert om nuvarande status för levertransplantation från djur. Hur nära är vi att transplantera djurorgan till människor? Det sker framsteg inom odling av djurorgan för mänsklig transplantation.

Dr. Simon Robson: Problemen är organavstötning och överföring av djursjukdomar. Levertransplantation från djur fungerar inte särskilt bra idag. Organavstötning sker via komplementaktivering. Genmodifiering av grislever för att förhindra avstötning är möjlig. Enzymet CD39 spelar en viktig roll vid transplantation genom att bryta ner ATP.

Grislevertransplantation kan användas som en tillfällig åtgärd tills en mänsklig donorlever hittas. En medicinsk second opinion hjälper till att säkerställa att diagnosen leversvikt är korrekt och fullständig.

Dr. Simon Robson: En medicinsk second opinion vid leversvikt hjälper också till att välja den bästa behandlingen för att fördröja behovet av transplantation. Djurvirusinfektioner som Reston-ebolatypvirus och griscytomegalovirus kan potentiellt överföras till mänskliga organmottagare.

Dr. Anton Titov: Fördelar med xenotransplantation är en tillgänglig organkälla från "odlade djur". Nackdelar är organavstötning och djursjukdomar. Levertransplantation från djur blir mer avancerad. Bör djurorgan odlas för mänskliga transplantationer?

Dr. Simon Robson: Ja, djurorgan bör odlas om transplantationsproblemen kan lösas. Xenotransplantation: att väga individuell nytta och risker är för närvarande svårt eftersom djurorgan endast är en tillfällig lösning. Levertransplantation från djur kan hjälpa fler patienter nu än tidigare. Grislevertransplantation till människor.

Dr. Anton Titov: Levertransplantation. Levern är kroppens biokemiska laboratorium och har en anmärkningsvärd förmåga att regenerera.

Dr. Simon Robson: Men autoimmuna och virala hepatiter, fetlever och metabola syndrom kan allvarligt skada levern. Ibland är levertransplantation den enda hjälpen för patienterna. Men det finns mycket få leverdonörer jämfört med antalet patienter som behöver transplantation. Detta leder oss till frågan om levertransplantation från djur (xenotransplantation). Du har gjort betydande arbete inom detta område.

Dr. Anton Titov: Vad är nuvarande status för xenotransplantationsteknik? Vilka är de senaste framstegen inom levertransplantation?

Dr. Simon Robson: Leverxenotransplantation är mycket komplext. Vi har studerat transplantation av genetiskt modifierad grislever till babianer. Detta är en preklinisk modell.

Dr. Simon Robson: Det har gjorts transplantationer från grisar till människor. Grislever har också använts som perfusionsenhet för att korrigera metaboliska problem vid akut leversvikt.

Dr. Anton Titov: För att rena gifter från mänskligt blod genom att passera det genom en grislever.

Dr. Simon Robson: Dessa studier visade ingen större nytta för patienter med akut leversvikt. Det finns ett problem med användningen av grisorgan för transplantation till människor. Människokroppen avstöter mycket snabbt dessa organ. Avstötningen medieras av antikroppar och komplementaktivering, en förstärkt omedelbar immunreaktion.

Dr. Simon Robson: Vi kan försöka förhindra akut avstötning genom att modifiera grislevern och ta bort huvudantigener, gal-sockerepitoper. Dessa sockerantigener finns på grislever men inte hos människor.

Dr. Anton Titov: Problemet då är överdriven blodproppsbildning i donorgrislevern.

Dr. Simon Robson: Vi arbetar med att lösa detta genom att uttrycka humana antikoagulationsmedel och antitrombotiska molekyler på ytan av grisleverblodkärlens endotel.

Dr. Simon Robson: Mitt fokus har varit enzymet CD39, som tar bort ATP och hindrar aktivering av trombocyter. Vi arbetar också med trombomodulin, ett humant antikoagulationsmedel. Grisvarianter fungerar inte hos människor och babianer, så vi sätter in humangener i grisar.

Dr. Simon Robson: Detta liknar humana gener för reglering av komplementaktivering. Vi uttrycker humana gener för reglering av koagulering i grisar. Jag har bedrivit denna forskning i 20 år i samarbete med experter som Dr. David Sachs, Dr. Peter Cowan, Dr. Anthony d’Apice och Dr. David Cooper.

Dr. Simon Robson: Vi har uppnått dramatiska framsteg. Först var överlevnaden bara en eller två dagar. Nu varar den i flera veckor. En transplanterad grisnjure kan överleva i 68 dagar hos en babian. Hjärttransplantation från grisar till babianer ger ännu inte livsuppehållande funktion efter 20 eller 30 dagar. Levern är en annan utmaning.

Dr. Anton Titov: Levern är viktig för produktionen av koagulationsfaktorer.

Dr. Simon Robson: Vi kan genmodifiera regulatorfaktorer och blockera aktivering av blodkoagulering. Men vid leverxenotransplantation mäts mottagarens livslängd fortfarande i dagar. Idag kan vi bara använda det som en övergångslösning. Vid akut leversvikt finns ingen "dialys" som vid njursvikt. En patient kan potentiellt få en grislevertransplantation som fungerar i 7 till 10 dagar.

Dr. Simon Robson: Vi hoppas att patienten inom den tiden kan återhämta sig delvis eller att en human donorlever hittas. För närvarande är grislevertransplantation bara en övergång till human transplantation. Saker kan förändras i framtiden. Stora framsteg har gjorts under de senaste 5 till 10 åren.

Just nu arbetar vi med att förlänga överlevnaden och förbättra funktionen i den transplanterade levern. Varaktig framgång med grisleverxenotransplantation är fortfarande en framtidsresa, men vi har uppnått betydande framsteg.

Dr. Anton Titov: Idag är människa-till-människa levertransplantation kliniskt betydelsefull för långsiktig överlevnad.

Dr. Simon Robson: Korrekt. Hos patienter med akut leversvikt kan kadaverlevertransplantation från hjärndöda donatorer utföras.

Dr. Simon Robson: Levande donatorlevertransplantation kan hjälpa patienter med stabil leversjukdom eller kronisk sjukdom, till exempel levertumörer.

Dr. Anton Titov: En del av levern kan tas från en familjemedlem eller icke-släkting. Blodgruppsmatchning krävs. Kirurger kan ta 50 % av levern från en levande donator. Inom 6 till 8 veckor regenereras donatorns lever till normal storlek och kapacitet. Kliniska utfall är mycket goda för mottagaren.

Dr. Simon Robson: Eftersom den transplanterade levern inte utsätts för inflammatorisk stress, till skillnad från lever från hjärndöda donatorer. Problemet är att en frisk donator utsätts för potentiellt farlig kirurgi. Det finns en risk för död under operationen.

Dr. Anton Titov: Grislevertransplantation bär med sig risk för infektion och överföring av animala virus.

Dr. Simon Robson: Detta är ett bekymmer. Det finns grisvirus och bakterier som kan orsaka sjukdom hos människor, som hepatit E, porcint endogent retrovirus och griscytomegalovirus. Dessa kan reaktiveras hos immunosupprimerade patienter. Infektioner verkar dock inte vara ett stort problem hittills.

Dr. Simon Robson: Griscytomegalovirus kan skada blodkärlens endotel. Det finns farhågor om Ebolavirus och andra zoonotiska virus. Influensavirus kan överföras mellan grisar och människor. Vid xenotransplantation måste vi vara medvetna om dessa risker.

Dr. Anton Titov: Immunsuppression efter transplantation gör patienter mottagliga för dessa infektioner.

Dr. Simon Robson: Denna forskning har stora kliniska tillämpningar. Vi hoppas hitta läkemedel eller genmodifieringar som förhindrar avstötning av xenograft. Sådana upptäckter kommer också att vara viktiga för andra sjukdomar där blodkärlen skadas.

Dr. Anton Titov: Levertransplantation från djur: hopp och utmaningar förklarade. Videointervju med en ledande expert. Tillståndet för leverxenotransplantation.