Neurodegeneration – den centrala drivkraften bakom funktionsnedsättning vid multipel skleros

Hoppa till avsnitt

• Upptäckten av neurodegeneration vid MS
• Bevis för axonförlust
• Skada på grå substans
• Kopplingen mellan inflammation och neurodegeneration
• Kliniska implikationer och prognos
• Fullständig transkription

Upptäckten av neurodegeneration vid MS

Dr. Paul Matthews, MD, beskriver en grundläggande förändring i synen på multipel skleros. Tidigare klassificerades MS huvudsakligen som en autoimmun demyeliniserande sjukdom. Dr. Matthews och hans kollegor ledde forskning som avslöjade en betydande neurodegenerativ komponent. Detta arbete byggde på patologiska fynd från tidigt 1900-tal som tidigare förbisetts.

Paradigmskiftet inleddes med observationer mellan 1990 och 1995. Dr. Doug Arnold i Montreal och Dr. Matthews team noterade två avgörande, oväntade fynd som ifrågasatte den etablerade uppfattningen om MS.

Bevis för axonförlust

Nyckelbevisen för neurodegeneration vid MS kom från mätningar av en specifik hjärnkemikalie. Dr. Paul Matthews, MD, förklarar att man fann betydande förluster av N-acetylaspartat (NAA). Denna kemikalie finns nästan uteslutande inuti nervceller. Förlusten upptäcktes både i vit och grå substans hos MS-patienter.

Samtidigt påvisade forskare en betydande minskning av hjärnvolym, så kallad hjärnatrofi. Denna krympning av hjärnan gav makroskopiskt bevis på den omfattande nervskadan. Dr. Bruce Trapp publicerade senare banbrytande patologistudier som visade hur inflammation inom MS-lesioner direkt orsakar axonskada och förlust.

Skada på grå substans

Neurodegeneration vid MS sträcker sig långt bortom de klassiska lesionerna i vit substans. Dr. Paul Matthews, MD, belyser avgörande arbete av Dr. Jeroen Geurts och andra. Deras forskning visade att nervceller försvinner i hjärnans grå substans, inklusive kritiska subkortikala strukturer som thalamus och neocortex.

Denna omfattande axonförlust i vit substans kombinerat med nervcellsdöd i grå substans ger en heltäckande bild av hjärndegeneration. Sjukdomsprocessen skadar både de långa axoner som förmedlar signalsamtal och nervcellskropparna själva.

Kopplingen mellan inflammation och neurodegeneration

Den inflammatoriska processen är den främsta initiatorn av neurodegeneration vid multipel skleros. Dr. Matthews klargör att en MS-lesion först bildas genom inflammatorisk aktivitet. Därefter driver kronisk inflammation och andra faktorer en progressiv neurodegeneration över tid.

Dr. Anton Titov, MD, leder denna diskussion om den direkta skadan på nervceller. Inflammation är inte skild från neurodegeneration – det är mekanismen som orsakar den. Denna koppling är avgörande för att förstå MS-sjukdomsförloppet och utveckla effektiva behandlingar.

Kliniska implikationer och prognos

Att erkänna MS som en neurodegenerativ sjukdom har djupa konsekvenser för patientens prognos. Dr. Paul Matthews, MD, förklarar att antalet inflammatoriska lesioner på MR endast ger en grov uppskattning av funktionsnedsättning. Graden av irreversibel axon- och nervcellsförlust ger däremot kritisk, oberoende information om patientens framtid.

Dr. Paul Matthews, MD, konstaterar att denna neurodegeneration är den direkta orsaken till progression av funktionsnedsättning. Därför måste kliniker se bortom T2-inflammatoriska lesioner på MR. Att bedöma hjärnvolymsförlust är avgörande för att förstå den primära orsaken till funktionsnedsättning hos de flesta MS-patienter och för att ställa en korrekt långtidsprognos.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Neurodegeneration vid multipel skleros. Låt oss börja med detta stora tema i din forskning. Multipel skleros beskrivs ofta som en primärt autoimmun sjukdom. Men du och dina kollegor presenterade paradigmskiftande bevis. Ni visade att multipel skleros är en neurodegenerativ sjukdom, åtföljd av betydande axon- och nervcellsförlust.

Dr. Anton Titov, MD: Vad innebär dina upptäckter om axon- och nervcellsförlust vid multipel skleros? Vilka konsekvenser har förlusten av neuroner och axoner för behandling och prognos hos MS-patienter?

Dr. Paul Matthews, MD: Tack! Först vill jag poängtera att många patienter bidrog till denna upptäckt – eller rättare sagt återupptäckt. Bevisen för förlust av axoner och till och med nervceller finns väl dokumenterade i patologilitteraturen från tidigt 1900-tal. Men tonvikten låg på de demyeliniserande aspekterna av den inflammatoriska sjukdomen.

Detta är vad som hamnade i läroböckerna och blev den dominerande synen från 1960-talet och framåt. Dr. Doug Arnold i Montreal och vi noterade två anmärkningsvärda fynd. Detta skedde omkring 1990 till 1995.

Först fann vi bevis för förlust av kemikalien N-acetylaspartat (NAA), som huvudsakligen eller enbart finns i nervceller. Hos MS-patienter upptäckte vi betydande förluster, vilket var oväntat. Detta gällde både vit och grå substans.

Dessutom insåg vi att det fanns en betydande minskning av hjärnvolym, associerad med omfattande nervcellsförlust. Vi noterade alltså att hjärnan krympte.

Dr. Bruce Trapp vid Cleveland Clinic publicerade sedan en banbrytande artikel om MS i New England Journal of Medicine. Han följde upp våra fynd med eleganta neuropatologiska studier som visade hur den inflammatoriska processen inom enskilda MS-lesioner i vit substans leder till axonförlust. Axoner skadas i samband med demyelinisering.

Sedan levererade Dr. Bruce Trapp och vår grupp patologibaserade bevis för mer utbredd skada vid MS, inklusive skador på hjärnans grå substans.

Mina kollegor och jag, Bruce Trapp och hans team, samt ett växande antal andra grupper – särskilt Dr. Jeroen Geurts vid Free University of Amsterdam – publicerade en serie viktiga artiklar. De visade tydligt hur nervceller försvinner i grå substans, särskilt i subkortikala strukturer som thalamus och neocortex.

Dr. Anton Titov, MD: Det finns alltså en utbredd axonförlust i vit substans. Tillsammans med nervcellsdöd i grå substans ger detta en bild av en omfattande hjärndegeneration. Inflammation leder till direkt skada på nervceller. MS skadar både axoner och nervcellskroppar.

Detta hänger ihop med sjukdomens progression över tid. En MS-lesion bildas först. Sedan driver kroniska inflammatoriska processer och eventuellt andra faktorer en progressiv neurodegeneration.

Dr. Anton Titov, MD: Varför är detta viktigt för personer med MS? Vi har insett att sambandet mellan antalet och fördelningen av inflammatoriska lesioner i hjärnan – de hyperintensa områden vi ser på T2-vägda MR-bilder – endast ungefärligt stämmer överens med graden av funktionsnedsättning och hastigheten på MS-progression.

Ytterligare oberoende information tillförs av data om omfattningen av nervcells- och axonförlust. Faktum är att vi tror att den irreversibla axon- och nervcellsförlusten är den direkta orsaken till progressionen av funktionsnedsättning vid MS.

Dr. Paul Matthews, MD: När vi alltså tittar på T2-inflammatoriska lesioner på MR hos MS-patienter, ser vi en primär orsak till neurodegeneration. Och det är neurodegenerationen som är den främsta orsaken till funktionsnedsättning hos de flesta MS-patienter.