Neoadjuvant kemoterapi vid avancerad äggstockscancer: Nya perspektiv och utmaningar

Innehållsförteckning

• Introduktion: Förståelse för äggstockscancer
• Varför överväga neoadjuvant kemoterapi?
• Nyckelresultat från kliniska prövningar
• Kirurgiska överväganden och utfall
• Livskvalitet och komplikationer
• Nya behandlingsstrategier
• När neoadjuvant kemoterapi inte verkar
• Rekommendationer för patienter
• Studiebegränsningar
• Framtida forskningsriktningar
• Källinformation

Introduktion: Förståelse för äggstockscancer

Äggstockscancer är den dödligaste gynekologiska cancern i utvecklade länder, trots att den är ovanligare än livmoderhals- eller livmoderslemhinnecancer. Denna översikt fokuserar på avancerad epitelial äggstockscancer, som inkluderar cancer som uppstår i äggstockarna, äggledarna eller bukhinnan (peritoneum).

Cirka 90 % av alla äggstockscancer är av epitelialt ursprung, och de flesta har serös histologi. Över 75 % av patienterna diagnosticeras i avancerade stadier (IIIC eller IV), vilket leder till sämre prognos. Överlevnaden är starkt kopplad till diagnosstadiet, vilket gör effektiva behandlingsstrategier avgörande.

Standardbehandlingen har varit primär cytoreduktionskirurgi (PDS) följt av platina-baserad kemoterapi. Målet med kirurgin är att avlägsna all synlig tumör, eftersom optimal cytoreduktion med kvarvarande sjukdom under 1 cm förknippas med signifikant förbättrad totalöverlevnad. Omfattande bukkirurgi innebär dock stora utmaningar för många patienter.

Varför överväga neoadjuvant kemoterapi?

Neoadjuvant kemoterapi (NACT) innebär att kemoterapi ges före kirurgi istället för efter. Denna strategi används främst vid avancerad sjukdom, när omedelbar omfattande kirurgi anses för riskabel eller osannolikt att lyckas avlägsna all synlig tumör.

De teoretiska fördelarna med NACT inkluderar att krympa tumörer före kirurgi, vilket kan göra fullständig avlägsnande mer uppnåeligt. Det kan också identifiera patienter vars cancer svarar bra på kemoterapi, vilket ger värdefull behandlingsinformation. Dessutom kan NACT, genom att minska tumörstorleken, möjliggöra mindre ingrepp med färre komplikationer.

Forskning tyder på att NACT ökar immuninfiltration och uttryck av programmerad dödsligand-1 (PDL-1), vilket inducerar lokal immunaktivering och potentiellt förbättrar immunogeniciteten hos immunsystemexkluderade höggradiga serösa äggstockstumörer. Dessa immunologiska effekter är lovande för framtida behandlingskombinationer.

Nyckelresultat från kliniska prövningar

Flera stora kliniska prövningar har jämfört NACT följt av intervall cytoreduktionskirurgi (IDS) med primär cytoreduktionskirurgi (PDS) följt av kemoterapi:

EORTC 55971-prövningen (632 patienter): Denna banbrytande studie fann ingen skillnad i överlevnad mellan strategierna. Median totalöverlevnad var 29 månader i PDS-gruppen jämfört med 30 månader i NACT-gruppen. Progressionsfri överlevnad var identisk med 12 månader i båda grupperna. Studien bekräftade att omfattningen av kvarvarande sjukdom efter kirurgi är den viktigaste prognostiska faktorn, oavsett när kirurgin utförs.

CHORUS-prövningen (550 patienter): Denna studie inkluderade specifikt äldre patienter (medelålder 65 år) med sämre fysiskt tillstånd. Den visade median totalöverlevnad på 23,7 månader i IDS-gruppen jämfört med 25,8 månader i NACT-gruppen, vilket visade att NACT-strategin inte var underlägsen. Viktigt är att NACT följt av IDS ledde till signifikant färre postoperativa komplikationer av grad 3 och 4.

Poolad analys av EORTC och CHORUS (1 220 patienter): Denna omfattande analys gav avgörande vägledning. Den visade att PDS förblir guldstandard för kvinnor med FIGO-stadium IIIB eller lägre. Däremot bör NACT vara standardstrategin för de flesta patienter med stadium IV. För stadium IIIC bör besluten individualiseras baserat på specifika sjukdomskarakteristika.

JCOG0602-prövningen (301 patienter): Denna japanska studie visade att NACT förknippades med lägre kirurgisk invasivitet, vilket ledde till färre postoperativa biverkningar och blodtransfusioner. Median totalöverlevnad var 49,0 månader i PDS-gruppen jämfört med 44,3 månader i NACT-gruppen, medan progressionsfri överlevnad var 15,1 respektive 16,4 månader.

SCORPION-prövningen (171 patienter): Denna italienska studie visade signifikant högre frekvens av fullständig resektion efter NACT (67,0 % jämfört med 47,6 % med PDS). Toxicitetsprofilen skiljde sig också avsevärt, med signifikant färre postoperativa komplikationer i NACT-armen (9,5 % jämfört med 46,4 %). Det fanns ingen skillnad i median progressionsfri överlevnad (15 jämfört med 14 månader) eller totalöverlevnad (41 jämfört med 43 månader).

Kirurgiska överväganden och utfall

Förmågan att uppnå fullständig tumöravlägsnande (ingen synlig kvarvarande sjukdom) förblir den viktigaste faktorn för överlevnad, oavsett om kirurgin sker före eller efter kemoterapi. Studier visar konsekvent att patienter utan makroskopiskt kvarvarande sjukdom efter kirurgi har signifikant bättre utfall.

Specialiserad kirurgisk expertis är avgörande för optimala resultat. Kirurgi för äggstockscancer bör utföras av specialistutbildade gynekologiska onkologer på högvolymcentra. De varierande utfallen mellan länder och institutioner i kliniska prövningar belyser kirurgikvalitetens betydelse.

Antalet NACT-cykler före kirurgi verkar vara viktigt, även om optimal timing ännu inte är standardiserad. Vissa studier tyder på att mer än fyra cykler av NACT kan ha negativa effekter, även om bevisen är blandade. Två pågående fas III-prövningar (GOGER-01 och CHRONO) undersöker om 3 eller 6 cykler av NACT ger bättre resultat.

Livskvalitet och komplikationer

Livskvalitetsöverväganden är en betydande fördel med NACT-strategin. SCORPION-prövningen fann statistiska förbättringar i sex olika livskvalitetsskalor för patienter som fick NACT jämfört med de som genomgick primärkirurgi. Detta tyder på att uppskjuten omfattande kirurgi tills efter kemoterapi kan hjälpa patienter att behålla bättre daglig funktion och välbefinnande under behandlingen.

Postoperativa komplikationsfrekvenser gynnar konsekvent NACT-strategin i flera studier:

• EORTC 55971: Postoperativ död 2,5 % vid PDS jämfört med 0,7 % vid NACT-IDS; blödning 7,4 % jämfört med 4,1 %; infektion 8,1 % jämfört med 1,7 %
• CHORUS: Grad 3 eller 4 biverkningar 24 % vid PDS jämfört med 14 % vid NACT-IDS; perioperativ död 6 % jämfört med <1 %
• JCOG0602: Grad 3 eller 4 biverkningar efter kirurgi 15 % vid PDS jämfört med 4,6 % vid NACT-IDS
• SCORPION: Stora komplikationer 46,4 % vid PDS jämfört med 9,5 % vid NACT-IDS

En metaanalys av sjutton studier med 3 759 patienter bekräftade att NACT förknippades med signifikant lägre perioperativ morbiditet och 30-dagars postoperativ mortalitet jämfört med PDS.

Nya behandlingsstrategier

Forskare utforskar flera innovativa strategier för att förbättra NACT-effektivitet:

Hyperterm intraperitoneal kemoterapi (HIPEC): Denna strategi innebär att förvärmd kemoterapi levereras direkt i bukhålan under kirurgi. OVHIPEC-prövningen visade lovande resultat, där patienter som fick HIPEC under intervall cytoreduktionskirurgi uppnådde median totalöverlevnad på 45,7 månader jämfört med 33,9 månader för enbart kirurgi. Frågor om patienturval och centerexpertis kräver dock försiktighet vid tolkning.

Kombination med målriktade terapier: Forskning pågår för att kombinera NACT med bevacizumab (ett läkemedel som hämmar blodkärlsbildning), PARP-hämmare (som riktar in sig på DNA-reparationsmekanismer) eller immunterapi. Dessa kombinationer återstår att fullt utvärdera men är lovande framtida riktningar.

Biomarkörutveckling: Det finns ett stort behov av biomarkörer för att individualisera behandling. ACA-125 till CEA-kvot (högre än 25) har visat sig användbar för att utesluta primära gastrointestinala tumörer med metastaser till peritoneum eller äggstockar, vilket är viktigt innan NACT väljs.

När neoadjuvant kemoterapi inte verkar

Trots generellt höga svarsfrekvenser progresserar vissa patienter med avancerad äggstockscancer under eller efter NACT. Detta är en betydande klinisk utmaning med flera potentiella mekanismer:

1. Svårigheter att upptäcka kvarvarande cancerceller under intervall cytoreduktionskirurgi
2. Förstärkning av cancerstamceller som är mer resistenta mot behandling
3. Induktion av genmutationer som främjar platinaresistens

För patienter som inte svarar på NACT är intervall cytoreduktionskirurgi inte ett genomförbart alternativ. Dessa patienter, som har en särskilt ogynnsam prognos, behandlas vanligtvis som platinaresistenta och kräver alternativa behandlingsstrategier.

Rekommendationer för patienter

Baserat på nuvarande evidens rekommenderas NACT följt av intervall cytoreduktionskirurgi för specifika patientgrupper:

• FIGO-stadium IV äggstockscancerpatienter - Detta bör vara standardstrategin för de flesta patienter med stadium IV
• FIGO-stadium IIIC-patienter när optimal cytoreduktion inte kan uppnås med initial kirurgi
• Patienter med signifikanta komorbiditeter som gör omedelbar omfattande kirurgi för riskabel
• Äldre patienter och de med sämre fysiskt tillstånd som kan tåla den stegvisa strategin bättre

Primär cytoreduktionskirurgi förblir den föredragna strategin för patienter med tidigare sjukdomsstadier (FIGO-stadium IIIB eller lägre) och de som är goda kirurgikandidater med sjukdom som verkar fullständigt resecerbar.

Studiebegränsningar

De befintliga studierna som jämfört NACT och primärkirurgi har flera viktiga begränsningar som påverkar tolkningen. Många prövningar inkluderade patienter från olika centra behandlade av kirurger med varierande erfarenhet, vilket ledde till variation i kirurgiska utfall. Vissa studier hade låga frekvenser av komplett cytoreduktion i primärkirurgiarmen, vilket kan ha skeat resultaten mot initial kirurgi.

Den mest signifikanta begränsningen över flera prövningar är den betydande heterogeniteten mellan studier, vilket gör direkta jämförelser utmanande. Dessutom hade vissa prövningar låga rekryteringsfrekvenser vid utvalda centra, vilket potentiellt påverkar generaliserbarheten.

Många studier krävde inte diagnostisk kirurgi före behandlingsrandomisering, vilket innebär att vissa patienter kan ha haft olika cancertyper. EORTC- och CHORUS-prövningarna adresserade detta genom att använda ACA-125 till CEA-kvot för att identifiera gastrointestinala cancer som maskerar sig som äggstockscancer.

Framtida forskningsriktningar

Flera pågående studier kommer att ge ytterligare insikter om neoadjuvant kemoterapi (NACT) vid äggstockscancer:

TRUST-studien: En internationell randomiserad kontrollerad multicentrisk studie som undersöker totalöverlevnaden efter primär cytoreducerande kirurgi jämfört med NACT och efterföljande intervallkirurgi. Denna studie inkluderar strikta kvalitetssäkringskriterier för deltagande centra och avslutade patientrekrytering 2019, med resultat förväntade 2024 efter 5 års uppföljning.

SGOG SUNNY (SOC-2)-studien: En randomiserad fas III-klinisk prövning i asiatiska länder som specifikt utformats för att överkomma begränsningar i tidigare studier genom att säkerställa höga kirurgiska kvalitetsstandarder och endast inkludera specialiserade äggstockscancercentra.

GOGER-01 och CHRONO-studierna: Dessa pågående fas III-randomiserade studier undersöker specifikt om 3 eller 6 cykler av NACT ger bättre utfall, vilket adresserar en viktig obesvarad fråga om optimal behandlingslängd.

Framtida forskning bör också fokusera på att utveckla bättre biomarkörer för att förutsäga vilka patienter som drar störst nytta av NACT jämfört med primärkirurgi, och vilka som kan dra nytta av innovativa kombinationer med målriktade terapier eller immunterapi.

Källinformation

Originalartikelns titel: Neoadjuvant behandling vid äggstockscancer: Nya perspektiv, nya utmaningar

Författare: Adamantia Nikolaidi, Elena Fountzilas, Florentia Fostira, Amanda Psyrri, Helen Gogas, Christos Papadimitriou

Publicering: Frontiers in Oncology, 26 juli 2022

DOI: 10.3389/fonc.2022.820128

Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning och syftar till att göra komplex medicinsk information tillgänglig samtidigt som alla vetenskapliga rön och data från originalpublikationen bevaras.