Äggstocksvävnadsfrysning: En fertilitetsbevarande metod för unga cancerpatienter

Innehållsförteckning

• Inledning: Varför detta är viktigt för unga patienter
• Hur cancerbehandling påverkar fertiliteten
• Vad är äggstocksvävnadsfrysning?
• Vem kan erbjudas äggstocksvävnadsfrysning?
• Urvalskriterier för patienter
• Frystekniker: Långsam frysning kontra vitrifikation
• Transplantationsmetoder: Ortotop kontra heterotop
• Risker och säkerhetsaspekter
• Sammanfattning och nyckelpunkter
• Källinformation

Inledning: Varför detta är viktigt för unga patienter

Barn- och ungdomscancer utgör fortfarande ett betydande folkhälsoproblem som drabbar många i denna åldersgrupp. Även om moderna behandlingar dramatiskt har förbättrat överlevnaden – upp till 90 % för vissa cancertyper – medför dessa framsteg en kostnad: skador på den reproduktiva hälsan.

Uppskattningsvis har 1 av 530 vuxna i åldern 20–39 år överlevt barncancer. När överlevnaden ökar, särskilt i Nordamerika och Västeuropa, växer antalet personer som överlevt barncancer avsevärt. Detta gör fertilitetsbevarande allt viktigare för unga patienter och deras familjer.

Cancerbehandlingar, inklusive cytostatika och strålbehandling, har ofta skadliga effekter på könskörtlarna som kan leda till äggstockssvikt och ofruktsamhet. Den resulterande minskningen av hormonproduktionen kan också öka risken för högt blodtryck, hjärt-kärlsjukdomar, osteoporos och menopausbesvär, vilket påverkar livskvaliteten i hög grad.

Hur cancerbehandling påverkar fertiliteten

Äggstockar är särskilt känsliga för cytostatika, som verkar gradvis och med irreversibla effekter. Dessa läkemedel orsakar celldöd (apoptos) av primordiala folliklar samtidigt som de sänker nivåerna av anti-Müllerskt hormon. Denna process aktiverar kvarvarande intakta folliklar, vilket i slutändan leder till uttömning av äggstocksreserven.

De slutliga effekterna på reproduktionsförmågan beror på flera faktorer:

• Läkemedelsdos och cytostatikabehandlingens varaktighet
• Specifik läkemedelstyp
• Patientens ålder under behandlingen

Cytostatika klassificeras i tre riskkategorier baserat på deras skadlighet mot äggstockar:

Högriskpreparat: Cyklofosfamid, Ifosfamid, Klorambucil, Melfalan, Busulfan, Kvävgasard, Prokarbazin, Nitrosouréer

Medelriskpreparat: Cisplatin, Karboplatin, Adriamycin, Doxorubicin, Aktinomycin D

Lågriskpreparat: Metotrexat, 5-fluorouracil, Vinkristin, Vinblastin, Bleomycin, Merkaptopurin

Strålbehandling har särskilt förödande effekter på primordiala folliklar, vilket leder till tidig äggstockssvikt, minskad hormonproduktion och livmoderavvikelser. När bäckenet eller buken befinner sig inom bestrålningsfältet kan follikelskador uppstå när stråldosen når ≥10 Gy hos postpubertala och ≥15 Gy hos prepubertala flickor.

Enligt Children's Oncology Groups riktlinjer ökar högre ackumulerade doser av alkylerande medel eller kombinationer av alkylerande substanser, särskilt i kombination med strålbehandling mot buk/bäcken eller hjärna/kranium, risken för äggstockshormonbrist och ofruktsamhet avsevärt.

Vad är äggstocksvävnadsfrysning?

Äggstocksvävnadsfrysning (äggstocksvävnadskryopreservering, OTC) innebär kirurgisk borttagning av antingen remsor av äggstocksvävnad eller hela äggstocksbarken innan cancerbehandling påbörjas. Denna metod erbjuder flera distinkta fördelar, särskilt för prepubertala patienter.

Till skillnad från andra fertilitetsbevarande metoder kräver OTC ingen äggstocksstimulering, vilket möjliggör omedelbar start av cancerbehandling. Detta undviker potentiella risker med att stimulera östrogenkänsliga cancrar och är det enda genomförbara alternativet för prepubertala flickor med cancer.

Ingreppet bevarar primordiala folliklar i äggstocksbarken, som är mer motståndskraftiga mot frysskador jämfört med mogna äggceller. Denna metod fångar också ett större antal primordiala folliklar, vilket ökar möjligheterna till fertilitet under transplantatets livstid och minskar behovet av flera IVF-försök.

Den historiska tidslinjen för OTC är anmärkningsvärd. Konceptet beskrevs först hos råttor 1954, men den första humana äggstockstransplantationen med tidigare bevarad vävnad utfördes inte förrän 1999 av dr Kutluk Oktay. Den första levande födseln från kryopreserverad äggstocksvävnad med långsam frysteknik rapporterades 2004 av Donnez et al.

Från och med 2018 har 360 autotransplantationer utförts med framgångsrika graviditeter upp till 30 %. Fler än 130 levande födslar efter äggstocksvävnadsfrysning och autotransplantation har rapporterats, med siffror över 200 år 2020. Senare litteratur visar graviditets- och födelsetal som når 50 % respektive 41 % i en serie av 60 kvinnor över tre kliniska centra.

Vem kan erbjudas äggstocksvävnadsfrysning?

OTC är i princip det enda fertilitetsbevarande alternativet för flickor före puberteten och ungdomar som ska genomgå gonadotoxisk cancerbehandling. Indikationerna har utvidgats avsevärt sedan de första rapporterade fallen 2007 som endast omfattade flickor med cancer.

De vanligaste indikationerna inkluderar:

• Behandling med alkylerande medel
• Förbehandling inför allogen och autolog stamcellstransplantation
• Strålbehandling riktad mot äggstockarna
• Gonadektomi
• Hematologiska maligniteter (leukemi, myelodysplastiska syndrom)
• Lymfom
• Bentumörer
• Neurologiska neoplasmer (neuroblastom, cancer i centrala nervsystemet)
• Sarkom
• Turners syndrom
• Godartade hemoglobinopatier

Den relativa frekvensen av maligniteter som indikation för frysning varierar från 67 % till 95 %. För icke-maligna sjukdomar är Turners syndrom och godartade hemoglobinopatier de vanligaste indikationerna.

Även om det ännu inte omfattas av generella riktlinjer, kan OTC gynna unga flickor med metaboliska sjukdomar som orsakar äggstocksdegeneration, såsom galaktosemi. Dessa patienter har friska folliklar i tidig ålder men kräver ytterligare utvärdering av fertilitetsfrekvenser från bevarad vävnad, vilket gör detta tillvägagångssätt experimentellt för denna patientgrupp.

Urvalskriterier för patienter

Även om OTC erbjuder betydande fördelar, måste specifika lämplighetskriterier beaktas innan denna procedur rekommenderas. Risk för prematur äggstockssvikt bör överstiga 50 %, uppskattad baserat på återstående äggstocksvävnadsmängd och kvalitet plus typ av planerad cancerbehandling.

Även om litteraturen föreslår 15 år som en lämplig åldersgräns för OTC före cancerbehandling, visar vissa studier att exponering för behandling före frysning inte nödvändigtvis skadar de slutliga resultaten, även i fall som akut leukemi där omedelbar behandling är nödvändig.

Strålbehandling mot bäckenet kräver särskilt övervägande. Det reproduktiva systemet är mycket känsligt för direkt strålning >25 Gy under barndomen, vilket ofta leder till ofruktsamhet. Levande födslar efter sådan behandling är mycket osannolika på grund av lokala stråleffekter och potentiell avstötning av transplanterad vävnad från stråleinducerad bindvävsutveckling.

Patientens ålder vid transplantation är avgörande, där ålder är omvänt associerad med framgångsrika resultat. Trettiofem år anses generellt vara den övre gränsen för frystekniker på grund av minskad mängd primordiala folliklar när kvinnor åldras.

Ytterligare lämplighetskriterier inkluderar:

• Förväntad överlevnad över 5 år
• Avsaknad av metastaser
• Inga kontraindikationer för kirurgi

Frystekniker: Långsam frysning kontra vitrifikation

OTC innebär kirurgisk borttagning av antingen äggstocksvävnadsremsor eller hela äggstocksbarken. Mängden borttagen vävnad relaterar till äggstocksstorlek och risk för prematur äggstockssvikt. Även om borttagning av båda äggstockarna är ett alternativ, räcker ofta äggstocksbiopsier för fertilitetsbevarande.

Tre huvudsakliga tekniker används för äggstocksvävnadsfrysning:

Vitrifikation: Först rapporterad 1985, denna teknik stelnar celler i en glasliknande form utan iskristallisering med hjälp av höga koncentrationer av skyddsmedel och snabba kylhastigheter upp till 5000°C/min. Även om den är effektiv, kräver den högre koncentrationer av skyddsmedel som ökar risken för cellulär toxicitet.

Ultra-snabb frysning: Denna teknik innebär direkt exponering av provbehållare för flytande kväve med lägre mängder skyddsmedel än vitrifikation. Den används främst för frysning av äggceller och embryon snarare än äggstocksvävnadsbevarande.

Långsam frysteknik: Introducerad 1966, denna metod använder programmerbara frysare med kontrollerade kylhastigheter på 1,5°C/min och lägre koncentrationer av skyddsmedel jämfört med vitrifikation. Proceduren kräver många timmar men representerar den mest använda och framgångsrika metoden för OTC.

Långsam frysning förblir den föredragna tekniken världen över för framgångsrik bevarande av äggstocksfolliklar och levande födslar efter transplantation. Enligt nuvarande data har 131 graviditeter och 75 levande födslar rapporterats efter långsam frysning och transplantation, jämfört med endast 4 födslar efter vitrifikationstekniker. Långsam frysning återställer också framgångsrikt endokrin funktion inom 1–20 månader efter transplantation (medeltid: 3–5 månader).

Transplantationsmetoder: Ortotop kontra heterotop

Återimplantation av äggstocksvävnad kan uppnås genom två primära metoder, var och en med distinkta fördelar och överväganden.

Ortotop transplantation: Detta innebär implantning av äggstocksvävnad inuti bukhålan i den kvarvarande äggstocken, äggstocksfossan eller breda bukhinnebandet. Den betydande fördelen är möjligheten till spontan graviditet som leder till levande födslar. Återhämtning av endokrin funktion sker i över 95 % av fallen, börjar 2–9 månader efter transplantation och upprätthåller funktionalitet i upp till 7 år.

Födelsetal når upp till 41,6 % med denna teknik. Emellertid, som en kirurgisk procedur, varierar komplikationsfrekvensen från 2 till 7,1 per 1000 fall. För närvarande förblir ortotop transplantation metodvalet när levande födsel är det primära målet.

Heterotop transplantation: Denna metod implanterar äggstocksvävnad på platser utanför bukhålan, såsom den subkutana bukväggen, under bukhinnan, den raka bukmuskeln eller underarmen. Fördelar inkluderar enkelhet, kostnadseffektivitet, mindre invasiv procedur och genomförbarhet när bäckenförhållanden förhindrar ortotop transplantation.

Den främsta begränsningen är att spontan graviditet inte är möjlig, och även om IVF förblir ett alternativ, är erfarenheten mycket begränsad. Heterotop transplantation föredras när återhämtning av naturlig endokrin funktion är det primära behandlingsmålet.

OTC har framgångsrikt beskrivits via heterotop transplantation, vilket resulterat i återhämtning av endokrin funktion och pubertet när vävnaden frystes vid 10 års ålder. Även om erfarenheterna fortfarande är begränsade verkar frekvensen av äggstocksfunktionalitet, framgångsrika graviditeter och levande födslar vara nära de dokumenterade frekvenserna hos vuxna patienter.

Risker och säkerhetsaspekter

Som alla invasiva medicinska ingrepp bär äggstocksvävnadsfrysning med sig specifika risker och potentiella komplikationer som patienter och familjer måste förstå.

Den mest betydande risken är potentiell återimplantation av cancerceller tillsammans med äggstocksvävnad. Denna risk är särskilt relevant eftersom de flesta patienter genomgår frysning innan de påbörjar cancerbehandling. Risknivåer varierar avsevärt beroende på cancertyp och äggstocksinvolvering.

Lågriskmaligniteter (<0,2 % risk): Tidig bröstcancer (stadium I–III), plattcellscancer i livmoderhalsen, Hodgkins lymfom och Wilms tumör.

Måttlig riskmaligniteter (0,2–11 % risk): Bröstcancer i stadium IV, Ewings sarkom, cervikal adenocarcinom och non-Hodgkins lymfom.

Högriskmaligniteter (>11 % risk): Leukemi, neuroblastom och Burkitts lymfom. Patienter med akut leukemi utgör särskild oro eftersom cancerceller kan spåras i blodet, vilket ökar risken för återimplantation vid transplantation.

Patienter som anses ha hög risk för återimplantation av cancerceller bör vanligtvis inte genomgå OTC och efterföljande transplantation. Alternativt kan äggstocksvävnad avlägsnas efter flera cytostatikabehandlingscykler för att minska förekomsten av cancerceller i äggstockarna.

Även om fyra levande födslar har beskrivits hos patienter med äggstocksvävnad insamlad efter cytostatikabehandling för leukemi, finns risk för att cytostatikum skadar äggstocksvävnad och kan negativt påverka transplantatets kvalitet och livslängd. Grundlig histologisk analys av äggstocksvävnad före frysning och före återimplantation är avgörande för att undvika transplantation av cancerceller.

Nuvarande detektionsmetoder inkluderar histologiska analyser, immunhistokemisk testning för sjukdomsspecifika markörer, fluorescens in situ hybridisering och molekylära metoder. Men även hos patienter som teoretiskt är i fullständig remission kan risken – även om den är låg – inte helt elimineras.

Sammanfattning och nyckelpunkter

Äggstocksvävnadsfrysning representerar en betydande framgång inom fertilitetsbevarande för unga cancerpatienter, särskilt prepubertala flickor som inte kan genomgå konventionella äggfrysningsmetoder. Ingreppet erbjuder tydliga fördelar inklusive inget behov av äggstocksstimulering, bevarande av många primordiella folliklar och potentiell återställning av både fertilitet och endokrin funktion.

Med över 200 framgångsrika levande födslar rapporterade världen över och graviditetsfrekvenser som når 50 % i vissa studier, har OTC visat sig vara kliniskt effektivt. American Society for Reproductive Medicine har sedan 2019 erkänt denna metod som säker och kliniskt accepterad.

Patienturval förblir avgörande, med överväganden inklusive cancertyp, planerade behandlingar, ålder och specifika riskfaktorer. Medan återimplantation av cancerceller utgör den mest betydande farhågan, fortsätter noggrant screening och framstående detektionsmetoder att förbättra säkerhetsprofilerna.

Medan canceröverlevnadsfrekvenser fortsätter att förbättras för barn- och ungdomspatienter, kommer fertilitetsbevarande alternativ som äggstocksvävnadsfrysning spela en allt viktigare roll i omfattande cancervård och livskvalitet för överlevare.

Källinformation

Original artikelns titel: Ovarian Tissue Cryopreservation in Children and Adolescents

Författare: Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos

Publikation: Children 2022, 9(8), 1256

Tillhörighet: Second Department of Obstetrics and Gynecology, "Aretaieion" Hospital, Faculty of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Greece

Denna patientvänliga artikel är baserad på peer-granskad forskning och behåller alla signifikanta fynd, datapunkter och kliniska rekommendationer från den ursprungliga vetenskapliga publikationen.