Rapamycin för livslängdsförlängning: Kliniska prövningar, dosering och säkerhet inom anti-åldringsmedicin

Hoppa till avsnitt

• Rapamycin i åldersrelaterade kliniska prövningar
• mTOR-signalvägen och livslängdsförlängning
• Rapamycins biverkningar och säkerhet
• Intermitterande doseringsprotokoll
• Utmaningar inom anti-åldringsprövningar
• Framtiden för rapamycinforskning
• Fullständig transkription

Rapamycin i åldersrelaterade kliniska prövningar

Rapamycin är ett patentfritt läkemedel med stor potential inom åldersintervention. Enligt Dr. Brian Kennedy har de flesta kliniska prövningar fokuserat på allvarligt sjuka patienter, som organtransplanterade eller cancerpatienter, vilket försvårar tolkningen av rapamycins effekter på åldrande i friska grupper. Studier som RestoBios ger dock lovande indikationer. Denna prövning använde rapaloger—olika varianter av rapamycin—på relativt friska äldre personer.

Resultaten visade på en minskad infektionsfrekvens bland de äldre deltagarna. Detta är betydelsefullt eftersom ökad infektionskänslighet är ett typiskt åldrandetecken. Dr. Kennedy förklarar för Dr. Titov att en framgångsrik anti-åldringsintervention bör stärka motståndskraften mot sjukdomar som luftvägsinfektioner. En fas III-studie stötte på svårigheter på grund av en ändring i mätmetoden—från kliniskt definierade till självrapporterade infektioner. Denna förändring kan ha dolt den sanna behandlingseffekten, vilket belyser komplexiteten i prövningsdesign inom åldringsforskning.

mTOR-signalvägen och livslängdsförlängning

Rapamycin verkar genom att hämma mTOR-signalvägen, ett centralt cellulärt signalnätverk. Dr. Kennedy betonar att inhibering av denna väg är en av de mest robusta livslängdsförlängande interventionerna som känns till, med konsekventa resultat i ett brett spektrum av djurmodeller. Mekanismen innebär att cellulära processer kopplade till tillväxt, metabolism och autofagi påverkas.

Sambandet med neurodegenerativa sjukdomar är särskilt intressant. Allt fler data tyder på att rapamycin kan skydda mot tillstånd som Alzheimers sjukdom. Dr. Kennedy förespråkar kliniska prövningar som specifikt testar om mTOR-hämning kan förhindra progressionen av tidig Alzheimers. Detta tillvägagångssätt riktar in sig på en grundläggande åldringsprocess snarare än enbart symtomen hos en specifik sjukdom.

Rapamycins biverkningar och säkerhet

Trots sin potential är rapamycin ett potent läkemedel med kända biverkningar. I höga doser, som används vid transplantationsavstötning, kan det orsaka komplikationer som munsår och immunsuppression. Dr. Kennedy framhåller i diskussionen med Dr. Titov vikten av att inte självmedicinera med rapamycin utan medicinsk övervakning.

Säkerhetsprofilen skiljer sig markant mellan höga doser i klinisk användning och potentiella låga doser för livslängdsändamål. De biverkningar som observerats hos sjuka patienter är inte nödvändigtvis applicerbara på friska individer som använder substansen mot åldrande. Men eftersom rapamycin är ett syntetiskt läkemedel som kan ackumuleras i kroppen, finns risk för oavsiktliga effekter och toxicitet. Detta står i kontrast till naturliga metaboliter, som kroppen snabbt bryter ner och utsöndrar.

Intermitterande doseringsprotokoll

En nyckelstrategi för att förbättra rapamycins säkerhet är intermitterande dosering. Forskning tyder på att intag en eller två gånger i veckan, istället för dagligen, kan minimera biverkningar. Detta protokoll låter läkemedelsnivåerna återgå till baslinjen mellan doserna, vilket minskar risken för ackumulerad toxicitet. Doserna som undersöks för livslängdsändamål är också betydligt lägre än de som används inom transplantationsmedicin.

Dr. Kennedy förklarar att detta tillvägagångssätt verkar bevara de potentiella fördelarna samtidigt som biverkningarna mildras. Han rekommenderar att i förekommande fall börja med en mycket låg dos. Målet är att påverka åldrandet utan att orsaka komplikationer som försämrar livskvaliteten. Att hitta den optimala balansen mellan effekt och säkerhet är ett fokus för nuvarande forskning.

Utmaningar inom anti-åldringsprövningar

Att utveckla rapamycin som anti-åldringsbehandling möter stora regulatoriska och kommersiella hinder. Ett centralt problem är att åldrande inte klassificeras som en sjukdom av FDA. Därför kan läkemedelsbolag inte få ersättning för ett läkemedel som behandlar "åldrande" i sig. De måste istället rikta in sig på ett specifikt, godkänt tillstånd, vilket kan stå i konflikt med målet att påverka grundläggande åldringsprocesser.

Dr. Kennedy diskuterar detta hinder med Dr. Titov och drar en parallell till preventiv kardiologi, där läkemedel behandlar riskfaktorer som högt kolesterol innan uppenbar sjukdom uppstår. Han argumenterar för att åldrande är den främsta riskfaktorn för nästan alla kroniska sjukdomar. Att övervinna detta regulatoriska hinder är avgörande för att främja fältet och stimulera privata investeringar i äkta anti-åldringsbehandlingar.

Framtiden för rapamycinforskning

Framtiden för rapamycinforskning ligger i rigorösa kliniska prövningar på människor. Dr. Kennedy är en stark förespråkare för fler studier på friska äldre individer. Han betonar behovet av att använda åldringsbiomarkörer som primära slutpunkter i dessa prövningar. Sådana biomarkörer skulle kunna ge objektiva bevis för rapamycins effekt på den biologiska åldrandeshastigheten.

Dr. Kennedy är mycket optimistisk kring att rikta in sig på mTOR-signalvägen, som han kallar "guldstandarden" för att bromsa åldrande i djurmodeller. Den kritiska uppgiften är att översätta denna framgång säkert till människor. Han uppmuntrar till fortsatt forskning på olika rapaloger och doseringsregimer för att utnyttja rapamycins fulla potential för att främja hälsospann och livslängd—alltid under ordentlig klinisk vägledning.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Rapamycin och mänskliga åldringsrelaterade prövningar. När får vi tillförlitliga data om rapamycin vid åldrande? Och hur bedömer man rapamycins effekter på åldrandet?

Dr. Brian Kennedy, MD: Rapamycin är ett patentfritt läkemedel. Det finns många varianter, som everolimus. De flesta stora läkemedelsbolag har någon version av rapamycin för immunsuppression vid organtransplantationer. Den har också använts mot cancer och njursjukdom. Man upptäckte att den hämmar mTOR-signalvägen. Att blockera denna väg förlänger livslängden i i stort sett alla testade djurmodeller. Det är förmodligen den mest robusta livslängdsförlängande interventionen.

Det har gjorts många kliniska prövningar, men de flesta på väldigt sjuka personer, som organtransplanterade eller cancerpatienter. Därför har man inte kunnat lära sig mycket om åldrande. Rapamycin har också biverkningar. Jag varnar folk för att bara börja ta det.

Jag tycker det är viktigt att först få mer data från friska individer. Men det finns indikationer från RestoBio, till exempel, där man gav rapaloger—en annan version—på ett säkert sätt. Det orsakade inte fler biverkningar än bakgrundsnivån i en äldre population. Data från studierna tyder på att rapamycin minskar infektionsfrekvensen hos relativt friska äldre. Det var så de valde att mäta åldrandet.

Äldre personer är mottagliga för infektioner. När något riktar in sig på åldrande och förbättrar livslängd, bör det göra dig mer motståndskraftig mot luftvägsinfektioner. Detta var före COVID. Jag tycker det var ganska lovande. Fas III-studien avbröts av skäl som vi kan gå in på.

Vi behöver fler studier med rapamycin. Jag uppmuntrar att titta på åldringsbiomarkörer. Folk börjar göra det nu. Dessutom tror jag att många data tyder på att rapamycin skyddar mot neurodegenerativa sjukdomar. En Alzheimersprövning är också motiverad för att verkligen undersöka om mTOR-hämning kan förhindra progressionen av tidig Alzheimers. Jag misstänker att det kan ge goda resultat.

Jag uppmuntrar verkligen att testa rapamycin i olika sammanhang. Viktigt att poängtera: allt vi diskuterar är endast till informativt ändamål. Det ska inte tas som medicinsk rådgivning, och ingen bör agera utefter det.

Jag tycker det är mycket viktigt att alltid diskutera med en kvalificerad läkare innan man gör något. Det är avgörande.

Dr. Anton Titov, MD: Du nämnde att rapamycinstudien avbröts, fas III-studien. Vad var anledningen?

Dr. Brian Kennedy, MD: Den regulatoriska gruppen föreslog att man skulle använda självrapporterade luftvägsinfektioner istället för kliniskt definierade, vilket använts i fas II-studierna som visade framgång.

Personer över 65 känner ofta att de har någon infektion. De vaknar med hosta och tänker: "Jag har nåt virus." Om man inte testar och får klinisk validering, kanske man missar signalen i allt brus.

Jag vet inte om det verkligen var så det gick till. De bytte också från everolimus till en annan typ av mTOR-hämmare, vilket förändrade ekvationen, även om preliminära data visade att det fungerade.

Jag tror det fanns tecken på att det kunde ha fungerat. Men det fanns ingen statistiskt signifikant signal i fas III-studien. Det betyder inte att man ska ge upp. Fas III-studier kan misslyckas av många skäl. Luftvägsinfektioner kanske inte ens är rätt sätt att mäta.

Vad jag verkligen vill se är åldringsbiomarkörer. Men som företag får man inte ersättning för att ändra en åldringsbiomarkör. Man måste behandla en sjukdom eller förebygga ett tillstånd. Det är en del av utmaningen med privatsektorns intresse för anti-åldringsmedel.

Om de ska gå den traditionella läkemedelsvägen behöver de ersättning. Enligt FDA är åldrande inte en sjukdom. Man kan inte behandla något som inte "finns" och få betalt. Det har länge varit en begränsning i fältet. Det gäller inte lika mycket för kosttillskott eller diagnostik.

Men för att utveckla nya läkemedel är det ett stort hinder. Vi måste komma runt detta, eftersom några av de mest effektiva behandlingarna för hjärt–kärlsjukdom och diabetes innebär att behandla riskfaktorer. Man behandlar högt kolesterol, höga triglycerider och högt blodsocker innan personer har uppenbara sjukdomssymptom.

Vi vet vilken framgång det kan ge att behandla riskfaktorer. Åldrande är den största riskfaktorn. Man kan kalla det en sjukdom eller en riskfaktor—jag bryr mig inte. Men vi måste utveckla metoder för att effektivt rikta in oss på åldrande, eftersom jag tror det kommer ha en enorm positiv inverkan på folkhälsan.

Dr. Anton Titov, MD: När rapamycin testas för livslängdsändamål—det är en betydligt lägre dos. Och frekvensen är också helt annorlunda, eller hur?

Dr. Brian Kennedy, MD: Ja, huvuddelen av data tyder på att om man tar det och låter läkemedlet återgå till baslinjen—alltså inte tar det varje dag—så minskar biverkningar och negativa händelser. I de flesta kliniska studier används intermitterande dosering, en eller två gånger i veckan, i relativt låg mängd. Vissa organtransplanterade tar mycket högre doser.

Jag tycker vi måste vara försiktiga med detta läkemedel. Högre doser kanske har större effekt på åldrandet, men om man får munsår och andra komplikationer vill man kanske inte leva längre. Det är viktigt att börja på relativt låga nivåer.

Rapamycin kan ge komplikationer. Vissa naturprodukter tenderar att vara säkrare, men det betyder inte att de alltid är ofarliga. Det är lite vilseledande. När man ger metaboliter vet kroppen vad den ska göra med dem. De ackumuleras vanligtvis inte, som alfa-ketoglutarat—det stiger och sjunker snabbt.

Det är svårt att överdosera. De fördelar man får är de reaktioner man driver i cellerna. När man tar ett syntetiskt läkemedel som inte metaboliseras lätt, har man större risk för toxicitet eftersom det kan ackumuleras. Det kan ha icke-målade effekter vid höga doser och oförutsägbara effekter.

Det finns skäl att vara mer försiktig med läkemedel än med naturprodukter, även om försiktighet är viktig i båda fallen. Med det sagt är jag optimistisk kring att rikta in sig på mTOR-vägen.

Jag tycker rapamycin är guldstandarden för att bromsa åldrandet. Om jag var en mus skulle jag definitivt ta det. Att hitta ett sätt att ge detta säkert till människor är mycket viktigt.