Rapamycin – dosering och biverkningar för anti-aging och hälsolivslängd

Hoppa till avsnitt

• Rapamycin-dosering vid organtransplantation
• Doseringsschema för anti-aging
• Vanliga biverkningar av rapamycin
• Infektionsrisk och immunbalans
• Databrister och viktiga försiktighetsåtgärder
• Fullständig transkription

Rapamycin-dosering vid organtransplantation

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, förklarar den etablerade kliniska användningen av rapamycin (sirolimus) hos patienter med organtransplantation. Ett typiskt schema innebär en inledande laddningsdos på 4–10 mg per dag, följt av en kontinuerlig underhållsdos på några milligram dagligen. Doseringen anpassas ofta individuellt utifrån önskade blodvärden för topp- och lägstanivåer. Enligt Dr. Kaeberlein tar organtransplanterade patienter vanligtvis rapamycin dagligen livet ut för att förhindra avstötning av det transplanterade organet.

Doseringsschema för anti-aging

Den potentiella användningen av rapamycin för att förlänga hälsolivslängden kräver ett helt annat doseringssätt. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, uppger att de flesta forskare förespråkar en veckovis oral dos. Den typiska dosen för anti-aging ligger mellan 4 och 6 milligram en gång i veckan. Detta tillvägagångssätt bygger på anekdotiska rapporter och data från kliniska studier med everolimus, ett rapamycinderivat. I en studie med friska äldre förbättrades immunsvaret mot influensavaccin med en veckodos om 5 mg everolimus.

Vanliga biverkningar av rapamycin

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, belyser skillnaderna i biverkningsprofil mellan långvarig daglig användning och intermittent veckovis dosering. Hos organtransplanterade patienter som tar rapamycin dagligt kan biverkningar inkludera hyperlipidemi, munsår (aftös stomatit), ökad infektionsrisk, mag-tarmbesvär, potentiella sårläkningsrubbningar och ett tillstånd som liknar diabetes med insulinresistens. För den veckovisa dosen på 4–6 mg visar korttidsdata över 6–10 veckor få signifikanta biverkningar. Munsår är den vanligast rapporterade obehagligheten.

Infektionsrisk och immunbalans

En central aspekt vid användning av rapamycin är dess påverkan på immunsystemet. Dr. Matt Kaeberlein, MD, diskuterar en potentiell fördubbling av risken för bakterieinfektioner vid långvarig användning, vilket stämmer överens med läkemedlets verkningsmekanism. Han noterar dock att denna risk verkar hanterbar, eftersom bakterieinfektioner vanligtvis kan behandlas med antibiotika. Intressant nog kan denna risk motvägas av en tydlig fördel: rapamycin kan ge ett starkt skydd mot virusinfektioner. Detta stöds av data från everolimus-studier som visade skydd mot efterföljande virusinfektioner, inklusive coronavirus.

Databrister och viktiga försiktighetsåtgärder

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, och Dr. Anton Titov, MD, betonar den bristfälliga datatäckningen när det gäller långvariga, dubbelblinda, placebokontrollerade studier av rapamycin för hälsosamt åldrande. Det nuvarande veckovisa doseringsschemat bygger på kvalificerade antaganden, inte på bevisad effektivitet. Dr. Kaeberlein varnar för att direkt extrapolera resultat från möss till människor och tar proteinrestriktion hos äldre som exempel på en potentiellt skadlig praxis. Alla som överväger rapamycin bör vara medvetna om dessa databrister och konsultera en erfaren läkare.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Med den viktiga ansvarsfriskrivningen i åtanke, kan du i allmänna termer beskriva skillnaderna i hur rapamycin ordineras för sitt ursprungliga syfte – organtransplantation – jämfört med för anti-aging eller andra indikationer som Alzheimers sjukdom hos icke-transplanterade patienter? Vilka är skillnaderna i frekvens, dos och observerade eller förväntade biverkningar, återigen i grova drag? Det är viktigt att återigen understryka att detta inte utgör medicinska råd.

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Absolut. För organtransplanterade patienter finns det en del variation i doseringsschemat. Detta är min förståelse – jag är inte transplantationsläkare, så jag bygger på det jag läst och diskussioner med kollegor. Rapamycin, som kallas sirolimus i klinisk praxis, godkändes först för att förhindra avstötning vid njurtransplantation. Där finns troligen mest data.

Vanligtvis börjar man med en laddningsdos, vilket är en högre dos – kanske 4 till 10 mg per dag. Därefter följer en underhållsdos på några milligram dagligen. Det är en oral tablett som tas kontinuerligt. Doseringen anpassas efter önskade blodvärden, så det sker en individuell justering.

Ändå är det vanligtvis några milligram per dag, ibland lite högre, och det är ett livslångt behandlingsregime. Orsaken till att organtransplanterade patienter tar immunosuppressiva läkemedel som rapamycin eller andra mTOR-hämmare är att förhindra avstötning. Man tar läkemedlet varje dag, vanligtvis livet ut.

Detta skiljer sig markant från den potentiella användningen av rapamycin för att främja hälsa eller förebygga sjukdomar – det är så jag ser på det.

De flesta som studerar rapamycin i detta sammanhang ser det som ett sätt att hålla människor friska, inte att behandla en sjukdom. Här är det viktigt att poängtera att allt är hypotetiskt. Det är kvalificerade gissningar baserade på data, men det finns inga dubbelblinda, placebokontrollerade studier som utvärderat det optimala doseringsschemat.

De flesta är överens om en veckovis dos – igen, oral tablett, vanligtvis 4 till 6 mg en gång i veckan. Det finns variation; vissa tar lägre, vissa högre, men det är den typiska doseringen just nu.

Det bygger på anekdotiska data från personer som är öppna med sin användning, samt på några bra, randomiserade, placebokontrollerade studier med everolimus (RAD 001), ett rapamycinderivat. Det är en rapalog – en kemiskt modifierad version med något förändrad biotillgänglighet.

I dessa studier, med en dos på exempelvis 5 mg en gång i veckan hos friska äldre, var biverkningarna i princip desamma som i placebogruppen, med några mindre undantag. Det verkade också förbättra immunfunktionen hos äldre, specifikt svaret på influensavaccin, vilket är intressant, samt skydd mot olika virus, inklusive coronavirus.

Med tanke på den pågående pandemin är det särskilt relevant. Slutsatsen är att rapamycinderivatet delvis återställde immunfunktionen hos friska äldre, vilket förbättrade vaccinsvaret och potentiellt skyddade mot virusinfektioner under det efterföljande året.

Det är dessa data som lett fram till det veckovisa doseringsschemat med 4–6 mg rapamycin.

När det gäller biverkningar: För organtransplanterade patienter skulle det ta lång tid att gå igenom hela listan i förpackningsbilagan. För många är det oklart om de ens är äkta biverkningar.

Det handlar om hur tillverkare måste rapportera biverkningar till myndigheter. Några som verkar tydligt kopplade till rapamycin i detta sammanhang är hyperlipidemi, munsår, något ökad infektionsrisk – förväntat för immunosuppressiva läkemedel – mag-tarmbesvär, potentiella sårläkningsproblem.

En annan som oroar många i förebyggande syfte är en ökad risk för ett tillstånd som liknar diabetes, med nedsatt glukosreglering och insulinresistens hos dem som tar rapamycin dagligen under lång tid.

Det finns fler, men dessa är de främsta att hålla uppsikt över, särskilt den ökade infektionsrisken och de metaboliska effekterna vid användning för hälsolivslängd.

Vad har man sett i praktiken? Återigen, det finns begränsat med långtidsdata från dubbelblinda, placebokontrollerade studier. Under kort tid – 6 till 10 veckor – med veckovis dosering finns det nästan inga signifikanta biverkningar.

Undantaget är att vissa får munsår – aftös stomatit. Inte livshotande, men obehagligt. Utöver det finns inga belägg för allvarliga biverkningar.

Det som saknas – och här hoppas vårt projekt kunna bidra – är data bortom 6–10 veckor. Vilka är de verkliga riskerna på sikt? Återigen, det är mest anekdotiskt just nu.

Av vad jag hört i samtal verkar den enda troliga risken vara en fördubbling av risken för bakterieinfektioner. Det stämmer väl med rapamycins effekt på immunsystemet.

Det finns inte mycket data som stöder det, men min intuition säger att det troligen är en äkta biverkning. Riskökningen är inte dramatiskt stor, och bakterieinfektioner kan vanligtvis behandlas med antibiotika. Så länge man är medveten om risken är den hanterbar.

Det intressanta – framför allt från diskussioner med Alan Green – är att han tror att det finns en motsvarande fördel. Det handlar om rapamycins effekt på det medfödda versus det adaptiva immunsystemet.

Samtidigt som risken för bakterieinfektioner ökar något, kan motståndskraften mot virus öka avsevärt, vilket stämmer med everolimus-studien. Det är spekulativt, men något många vill utforska vidare.

Och mitt i en global pandemi är det lätt att förstå varför det skulle vara intressant och viktigt att veta om rapamycin kan ha en positiv effekt på virusresistens, särskilt hos äldre. Jag ser fram emot att se hur datan utvecklas de kommande åren.

Dr. Anton Titov, MD: Tack för översikten. Det är viktigt att förstå nyanserna kring biverkningar. En liten ökning av bakterieinfektioner är viktig att notera, särskilt eftersom äldre vuxna behöver vaccineras mot pneumokocker. Det finns specifika vacciner för äldre, men de utvecklar inte alltid ett tillräckligt starkt svar mot bakteriella patogener.

Om risken för till exempel hjärnhinneinflammation fördubblas, kan det potentiellt vara dödligt. Det är därför det finns oro. Å andra sidan, om risken minskar för andra sjukdomar, är det också viktigt. Det påminner om den globala diskussionen kring aspirin och till och med alkohol.

Vissa risker minskar, andra ökar – frågan är var balansen ligger. Det gäller både läkemedel och kostvanor.

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Som vi nämnt tidigare har kostvanor också biologiska effekter. Återigen är det svårt att veta den exakta risk-nyttan eftersom det alltid finns databrister. För något som aspirin vet vi mer om riskerna, så man kan bedöma ekvationen mer precist.

För rapamycin har vi helt enkelt inte tillräckligt med data än. Och när det gäller saker som proteinrestriktion tänker många inte ens på riskerna. Folk inser inte att proteinrestriktion, särskilt hos äldre, troligen medför risker.

Det är ett intressant exempel – det finns forskare som studerar proteinrestriktion hos möss och ger rekommendationer till människor utan att fundera på konsekvenserna. Det kan vara bra för unga, men för äldre är proteinrestriktion troligen ingen bra idé enligt geriatrisk litteratur.

Ändå extrapolerar varenda direkt från möss till människor och ger råd utan att reflektera över potentiella negativa effekter.

Dr. Anton Titov, MD: Det stämmer verkligen. Det är särskilt viktigt med tanke på immunsystemets funktion hos äldre. När man begränsar proteinintaget kan det ha skadliga effekter, som du nämnde.