Rapamycin mot Alzheimers: Att överkomma hinder för en lovande behandling

Hoppa till avsnitt

• Alzheimersforskningens misslyckande med åldrandets biologi
• Akut behov av kliniska rapamycinstudier
• Finansieringsutmaning för generiska läkemedel
• Rapamycins rykteproblem
• Rättelse av missuppfattningar om biverkningar
• Förändrade kliniska uppfattningar
• Fullständig transkript

Alzheimersforskningens misslyckande med åldrandets biologi

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, pekar på en grundläggande brist i Alzheimersforskningen. Han framhåller att biologiskt åldrande är den enskilt största riskfaktorn för att utveckla Alzheimers sjukdom. Trots detta tydliga samband har forskarvärlden i stort sett förbisett denna kritiska länk. I samtal med Dr. Anton Titov, MD, beskriver Dr. Kaeberlein denna försummelse som ”pinsam”.

Mer än hälften av National Institute on Aging:s budget ägnas åt Alzheimersspecifik forskning. Endast en liten del av dessa medel avser dock den underliggande åldrandebiologin. Enligt Dr. Kaeberlein är denna resursfördelning en betydande strategisk miss. Det senaste godkännandet av ett amyloid-beta-riktat läkemedel som inte ger patientnytta belyser ytterligare detta bristfälliga tillvägagångssätt.

Akut behov av kliniska rapamycinstudier

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, betonar att kliniska studier med rapamycin för Alzheimers hade behövts för femton år sedan. Han uttrycker stark frustration över Alzheimersforsknings- och kliniska gemenskapens passivitet. Enligt Dr. Kaeberlein borde dessa grupper ”skämmas” för att de inte prövat rapamycin inom demensvården.

I samtal med Dr. Anton Titov, MD, framhåller Dr. Kaeberlein rapamycins välbelagda effekt i musmodeller av Alzheimers. Läkemedlet har betydande potential att fördröja eller till och med förhindra demensutveckling. Trots övertygande fördjursdata saknas mänskliga studier anmärkningsvärt i forskningslandskapet.

Finansieringsutmaning för generiska läkemedel

Rapamycins generiska status medför stora finansieringshinder för kliniska prövningar. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, konstaterar att läkemedelsbolag saknar ekonomiska incitament att utveckla generiska substanser. Denna vinstrelaterade fråga bidrar till den långsamma utvecklingen av rapamycinforskning för Alzheimers.

Dr. Anton Titov, MD, drar jämförelser med andra generiska förebyggande medel som acetylsalicylsyra. Sådana läkemedel erbjuder stora hälsofördelar men får begränsad forskningsfinansiering på grund av sin generiska status. Regeringar bär världen över höga kostnader för Alzheimervård, ändå har folkhälsoorgan inte prioriterat rapamycinstudier trots potentiella långsiktiga besparingar.

Rapamycins rykteproblem

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, identifierar rykte som det främsta hindret för rapamycinforskning. Läkemedlet fick ursprungligen ett rykte som immunosuppressivt medel för organtransplantationspatienter. Vid höga dagliga doser uppvisade rapamycin olika biverkningar i denna sårbara grupp.

Detta historiska sammanhang har gett upphov till bestående negativa uppfattningar bland läkare. Många kliniker håller fast vid föråldrade synsätt om rapamycins säkerhet utan att beakta nyare doseringsregimer. Dr. Kaeberlein belyser denna ryktesutmaning i sin intervju med Dr. Anton Titov, MD.

Rättelse av missuppfattningar om biverkningar

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, rättar betydande missförstånd kring rapamycins biverkningar. Data visar entydigt att lågdosering med intermittent rapamycinanvändning medför minimal risk. Hos friska individer som tar veckovisa låga doser är biverkningarna mycket små och ofta omöjliga att särskilja från placebo.

Dr. Kaeberlein betonar att erfarenheter från transplantationspatienter inte speglar rapamycins säkerhet i förebyggande sammanhang. Även om biverkningar vore mer uttalade skulle den potentiella vinsten av att fördröja Alzheimers med 10–15 år rättfärdiga risken. Denna synvinkel saknas ofta i kliniska diskussioner om rapamycin.

Förändrade kliniska uppfattningar

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, uttrycker försiktig optimism om förändrade kliniska uppfattningar. Han noterar ett växande forskningsintresse för cellulär senescens över olika sjukdomsområden. Detta representerar en gradvis paradigmskiftning mot att erkänna åldrandets biologi vid åldersrelaterade sjukdomar.

Dr. Kaeberlein erkänner att förändring av medicinska perspektiv kräver betydande tid och bevis. Han beskriver en växling mellan frustration och optimism i samtalet med Dr. Anton Titov, MD. Han tror att momentum byggs för en ordentlig utvärdering av rapamycins potential vid Alzheimers och andra åldersrelaterade tillstånd.

Fullständig transkript

Dr. Anton Titov, MD: Till exempel, när vi talar om Alzheimers sjukdom och de miljarder som spenderats på misslyckade läkemedel – kunde de inte ha omdirigerats till åldrandeforskning, med tanke på den dåliga resultathistoriken? Och rapamycin har, som du skrivit i dina peer-granskade artiklar, kopplingar till Alzheimers. Är det dags för en klinisk prövning av rapamycin vid Alzheimers?

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Ja, det var dags för en klinisk rapamycinstudie för Alzheimers för femton år sedan, när jag först började föreslå det. Att säga att jag inte är frustrerad över att Alzheimersgemenskapen förbisett – för det första åldrandets biologi, och för det andra rapamycin specifikt – vore en underdrift. De borde skämmas.

Det finns ingen ursäkt för att rapamycin inte testats vid Alzheimers och andra demensformer vid det här laget. Det är ett misslyckande från Alzheimersforskningssamhället. Ett misslyckande från den kliniska Alzheimergemenskapen, enligt min mening.

Så ja, jag ser stor potential där. Men om vi tar ett steg tillbaka är det större problemet – och det är inte unikt för Alzheimersforskning, men särskilt relevant här – att vi vet att biologiskt åldrande är den största riskfaktorn för Alzheimers. Det är solklart.

Att Alzheimersforskningssamhället har förbisett den länken är pinsamt, enligt mig. Mer än hälften av National Institute on Aging:s budget går fortfarande specifikt till Alzheimersstudier utan att beakta den biologiska åldringens roll.

Bara en liten del av budgeten avser att förstå åldrandets biologi. Det är ett misstag. Det borde vara uppenbart för alla som följer frågan.

Och att vi nu har ett godkänt läkemedel mot amyloid-beta som inte hjälper patienter borde också göra det tydligt att det varit ett enormt misstag att fokusera all energi på amyloid-beta istället för att studera vad som skapar mottaglig fysiologi för Alzheimers – nämligen den biologiska åldrandeprocessen.

Jag hoppas verkligen att det förändras. Inom biomedicinen tar det lång tid för paradigm att skifta. Men jag känner att det börjar hända.

Folk börjar förstå kopplingen mellan mekanismerna i biologiskt åldrande och Alzheimers samt andra åldersrelaterade sjukdomar. Tillväxten av forskning om till exempel senescenta celler inom Alzheimers-, fetma- och cancergemenskaperna visar att det biomedicinska samhället äntligen börjar lyssna på det vi sagt i många år.

Att dessa kännetecken för biologiskt åldrande skapar en mottaglig miljö för åldersrelaterad sjukdom och potentiellt spelar en orsakande roll. Men viktigast är att vi genom att förstå denna biologi kan ingripa innan människor blir sjuka och förhindra att de utvecklar Alzheimers, åldersrelaterad cancer, njursjukdom, hjärtsjukdom eller immunosenescens.

Precis, alla dessa sjukdomar där biologisk ålder är den främsta riskfaktorn. Så ja, frustrerad – absolut. Optimistisk att saker förändras – ja. Jag hoppas att det fortsätter.

Dr. Anton Titov, MD: Tror du att det är lite kontroversiellt? I London talade jag med en välkänd matematiker som var avgörande för att fastställa tamoxifens förebyggande effekt mot bröstcancer, Dr. Jack Cuzick. Han sa att acetylsalicylsyra är det näst viktigaste steget för cancerprevention efter att sluta röka. Mycket forskning pågår, men eftersom acetylsalicylsyra är generiskt kan inte läkemedelsindustrin tjäna miljarder på allmänt tillgängliga substanser.

Därför finns mindre drivkraft att genomföra dyra kliniska studier. Rapamycin är generiskt. Tror du att det har med saken att göra – motviljan mot att finansiera större kliniska prövningar för Alzheimers eller annan demens med rapamycin, även om finansieringen inte nödvändigtvis kommer från industrin utan från folkhälsoorgan? Regeringar världen över bär ju en betydande del av kostnaden för Alzheimervård. Det handlar inte bara om läkemedelsbolagen.

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Det är en bra fråga. Jag tror det är en del av förklaringen. Inte den främsta utmaningen, men absolut – avsaknaden av finansiella incitament att utveckla rapamycin har bidragit till den långsamma takten.

Men det större problemet är egentligen reputationsmässigt. Det härrör från att rapamycin först användes och godkändes av FDA för organtransplantationspatienter. Så det fick ett rykte som ett immunosuppressivt medel med en rad biverkningar som inte är fruktansvärda, men inte heller bra, i den patientgruppen.

Vid höga dagliga doser till transplantationspatienter finns en lång lista av biverkningar som i alla delvis förknippats med rapamycin. Så inom den kliniska världen finns, på grund av dess historik, en uppfattning hos många läkare att rapamycin har dåliga biverkningar.

Enligt mig är datan tydlig. De flesta som läst studierna om veckovis lågdosrapamycin hos friska personer håller med om att biverkningarna i det sammanhanget är mycket små. I de flesta fall inte skiljbara från placebo.

Men eftersom ryktet redan finns är det svårt, har jag märkt, att övervinna detta i den kliniska världen. Så jag tror det är en kombination av brist på vinstmotiv och, kanske ännu viktigare, rapamycins rykte som hindrar finansiering av kliniska studier utanför industrin.

Av egen erfarenhet kan jag berätta att när jag talat med personer på Alzheimerföreningen och andra potentiella finansiärer, och presenterar data som visar att rapamycin fungerar – och fungerar väl – i varje musmodell för Alzheimers, samt vid normalt åldrande hos möss för demens och Parkinsons, blir de entusiastiska över att genomföra en klinisk prövning.

Men sedan pratar de med någon läkare som inte känner till datan, förmodligen aldrig använt rapamycin, men hör att det har många biverkningar. Deras expert säger då ”ja, rapamycin har många biverkningar”, och intresset för att studera det mot Alzheimers minskar.

Så det har varit ett problem. Jag förstår inte heller varför – även om rapamycins biverkningar vore jämförbara med transplantationspatienternas – att om jag hade en nära som led av Alzheimers, är jag säker på att både den personen och jag skulle vara villiga att tolerera den nivån av biverkningar om man kunde fördröja Alzheimers med tio eller femton år, eller kanske förhindra det helt.

Så jag förstår inte riktigt oro kring biverkningar. Men den är inte heller realistisk. Det är olyckligt. Men gradvis förändras detta också.

Jag växlar mellan frustration över hur lång tid det tagit och optimism över att det äntligen känns som att det finns momentum – folk börjar samla in data om biverkningar och risk och långsamt förändrar uppfattningen om rapamycin i den kliniska världen. Det kommer att ta tid, men jag tror att det varit en huvudorsak till att dessa typer av studier för Alzheimers inte kommit igång.