Förstå mTOR-signalvägen i åldrande, autism och sjukdom

Hoppa till avsnitt

• Grundläggande mTOR-biologi
• mTOR:s roll i utveckling
• mTOR-hyperaktivering vid sjukdom
• Rapamycins terapeutiska potential
• Rapamycins biverkningar
• Framtida tillämpningar av rapamycin
• Fullständig transkription

Grundläggande mTOR-biologi

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, beskriver mTOR som en evolutionärt bevarad central navpunkt som detekterar miljöförhållanden – särskilt näringstillgång – och därefter reglerar celltillväxt. Höga näringsnivåer signalerar till mTOR att främja tillväxt och reproduktion. Denna grundläggande roll innebär att mTOR är inblandad i nästan alla biologiska processer. Dr. Kaeberlein förtydligar att störningar i mTOR kan påverka dessa processer avsevärt.

mTOR:s roll i utveckling

mTOR är absolut nödvändig för normal utveckling. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, påpekar att möss utan funktionell mTOR inte överlever till vuxen ålder. Nästan alla utvecklingsprocesser kräver mTOR-aktivering för korrekt tillväxt. Att upprätthålla denna aktivering efter utvecklingen är dock ofta suboptimalt för långsiktig hälsa och livslängd, vilket skapar en biologisk avvägning mellan tillväxt och åldrande.

mTOR-hyperaktivering vid sjukdom

Hyperaktivering av mTOR i vuxen ålder är en nyckelfaktor bakom många patologiska tillstånd. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, konstaterar att en majoritet av åldersrelaterade sjukdomar innebär mTOR-överaktivitet. Detta inkluderar störningar som börjar under utvecklingen, såsom vissa former av autism, pediatriska cancerformer och autoimmuna sjukdomar. Den specifika sjukdomsmanifestationen beror på vilken vävnad som drabbas av mTOR-hyperaktivering, vilket förklarar det breda spektrumet av tillstånd kopplade till denna signalväg.

Rapamycins terapeutiska potential

Rapamycin, en mTOR-hämmare, visar betydande terapeutisk potential. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, förklarar att inhibering av mTOR efter utvecklingen kan bromsa åldrandet och till och med vissa funktionsnedsättningar. Läkemedlet förlänger också livslängden hos modellorganismer. Dess förmåga att motverka mTOR-hyperaktivering gör det användbart vid olika störningar. Dr. Kaeberlein betonar att rapamycin inte är ett mirakelmedel, men dess effekter är biologiskt välgrundade.

Rapamycins biverkningar

Som alla kraftfulla läkemedel medför rapamycin risk för biverkningar. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, betonar att olämplig inhibering av mTOR kan vara skadlig. Biverkningarna är särskilt uttalade vid högre doser, liknande riskerna med kalorirestriktion. Att förstå balansen mellan nytta och risk är avgörande för dess kliniska användning. Dr. Anton Titov, MD, och Dr. Kaeberlein diskuterar vikten av ett försiktigt tillvägagångssätt.

Framtida tillämpningar av rapamycin

Rapamycins framtid sträcker sig långt bortom dess ursprungliga FDA-godkännande för att förhindra avstötning vid organtransplantation. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, är mest entusiastisk över dess potential mot åldersrelaterade störningar. Han belyser också framväxande off-label-användningar, inklusive inom psykiatri. Vissa psykiater rapporterar anmärkningsvärda effekter när rapamycin kombineras med andra psykiatriska läkemedel. Dr. Kaeberlein förutser en betydande expansion av rapamycins kliniska indikationer under de kommande åren.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Om vi går ner på molekylnivå – du har forskat mycket kring modulation av mTOR-signalvägen i åldrande och hälsa. Du har också skrivit omfattande om kopplingarna mellan mTOR-vägen och autism, epilepsi och polycystisk njursjukdom.

Kan du sammanfatta mTOR:s roll i hälsa, åldrande och sjukdom hos människor – både vid normalt åldrande och vid tillstånd som autism, epilepsi och polycystisk njursjukdom? Som du nämnt i dina publikationer—

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Absolut. Detta blir en generalisering, eftersom en djupdykning skulle ta timmar för att göra ämnet rättvisa.

Ett sätt att se på mTOR är som en evolutionärt bevarad central navpunkt som detekterar miljön och reglerar cell-, vävnads-, organs- eller organismtillväxt utifrån miljöförhållanden. När näringsnivåerna är höga – ur ett evolutionärt perspektiv – är det en signal att växa och fortplanta sig. Det är bara meningsfullt att växa och reproducera när det finns mat tillgängligt, och mTOR är förmodligen den främsta aktören i den beslutsprocessen.

Eftersom mTOR är så fundamental för celltillväxt och -delning, är den inblandad i nästan varje biologisk process man kan tänka sig. Stör man mTOR, stör man processen. För utveckling är mTOR oumbärlig. En mus utan funktionell mTOR dör – den kan inte växa upp. Nästan varje utvecklingsprocess kräver mTOR-aktivering.

Det som ofta händer är att mTOR-aktiveringen efter utvecklingen hålls på en nivå som är suboptimal för hälsa och livslängd. Inom åldrandeforskningen har man sett att om man hämmar mTOR med rapamycin efter utvecklingen, bromsas åldrandet, vänds vissa åldersrelaterade funktionsnedsättningar och livslängden förlängs.

Per definition innebär det att mTOR-aktivering i vuxen ålder är suboptimal för livslängd. Den kan vara optimal för reproduktion, men den har en kostnad i form av kortare livslängd. Konsekvensen av hyperaktivering av mTOR under vuxen ålder är uppkomsten av många olika patologiska tillstånd.

Faktum är att en majoritet av de åldersrelaterade sjukdomarna har en koppling till mTOR-hyperaktivering. Det förklarar varför ett läkemedel som rapamycin, som hämmar mTOR, kan fördröja eller vända dessa patologiska konsekvenser av åldrande.

Det du antydde är en annan intressant aspekt av mTOR:s roll som en fundamental tillväxtfrämjare. Det finns en rad störningar – som åtminstone kan börja under utvecklingen – som orsakas av överaktivering av mTOR utöver den nivå som behövs för tillväxt och utveckling. Det leder till, eller bidrar till, tillstånd som autism, vissa pediatriska cancerformer eller vissa livslånga autoimmuna störningar.

Dessa kan direkt härledas till mTOR-hyperaktivering. Här får man denna samling av tillstånd som, på ytan, inte verkar relaterade. Det är inte uppenbart varför åldrande och autism skulle påverkas i samma riktning av samma biologiska väg.

Men när man tänker på mTOR:s fundamentala roll i utvecklingen av i stort sett alla vävnader och organ, blir det lättare att förstå. Hyperaktivering av mTOR i en specifik vävnad leder till ett specifikt sjukdomstillstånd, som ser annorlunda ut jämfört med hyperaktivering i en annan vävnad eller på en annan nivå.

Det bidrar till mångfalden av patologiska tillstånd där mTOR-hyperaktivering verkar spela roll, och där rapamycin verkar ha positiva effekter. Jag vill understryka att rapamycin inte är ett mirakelmedel. På sätt och vis kan det låta så, eftersom det påverkar så många olika sjukdomar. Men det är det inte. Biologin bakom är mycket begriplig när man förstår den.

Det är viktigt att inse att – precis som med kalorirestriktion – finns det risk för biverkningar vid olämplig mTOR-hämning. Rapamycin har biverkningar, särskilt vid högre doser.

Det är inte ett perfekt läkemedel, men jag tror att det har stor potential att vara användbart för en rad intressanta och till synes okända störningar. Jag är mest entusiastisk över dess potential mot åldersrelaterade tillstånd, men jag tror att det kan användas för många andra typer av störningar också.

Bara för att ge ett exempel: Jag känner till några psykiater som rapporterar anmärkningsvärda effekter av rapamycin vid psykiatriska störningar i kombination med andra läkemedel. Jag tror att vi kommer att se en ökning av rapamycin-användning för indikationer som inte är relaterade till dess ursprungliga FDA-godkännande för att förhindra avstötning vid organtransplantation. Det är ett mycket intressant läkemedel och ett extremt komplext och fascinerande biologiskt område.