Rikta in dig på cancerstamceller vid metastaserande tjocktarmscancer med PRI-724

Hoppa till avsnitt

• Utmaningen med cancerstamceller
• PRI-724:s verkningsmekanism
• Resultat från kliniska prövningar
• WNT-signaleringens betydelse
• Framtida behandlingsparadigm
• Fullständig transkription

Utmaningen med cancerstamceller i tjocktarmscancerbehandling

Dr. Heinz-Josef Lenz, MD, förklarar varför cellgiftsbehandling till slut misslyckas vid metastaserande stadium 4-tjocktarmscancer. Han använder en trädanologi: cellgiftsbehandling kan ta bort "löven" och kirurgi kan skära bort "grenarna", men "rötterna" – cancerstamcellerna, även kallade tumörinitierande celler – förblir kvar.

Dessa stamceller är mycket resistenta mot alla nuvarande cellgiftsbehandlingar. De ansvarar för att tumören återvänder och orsakar återfall, vilket leder till lägre svarsfrekvens vid varje ny behandlingsrunda. Dr. Lenz betonar att en ny strategi, som direkt riktar in sig på dessa ihärdiga celler, behövs för att uppnå bot.

PRI-724:s verkningsmekanism: Differentiering för att döda

PRI-724 fungerar innovativt genom att inte döda cancerstamcellerna direkt, utan tvinga dem att förändras. Dr. Lenz förtydligar att dessa celler inte går att eliminera i sitt stamcellsliknande tillstånd. Istället stimulerar PRI-724 dem att differentiera till mer mogna, icke-stamcellstyper.

Denna omvandling är avgörande. När stamcellerna blivit vanliga cancerceller förlorar de sitt skyddande motstånd och blir sårbara. Därefter kan de effektivt elimineras med konventionell cellgiftsbehandling, vilket i praktiken rycker upp cancern med rötterna och förhindrar återfall.

Resultat från kliniska prövningar och övervakning

Dr. Lenz var med i teamet som utvecklade PRI-724 och tog det till klinisk prövning på människor för första gången. Prekliniska data var lovande och visade att läkemedlet kunde eliminera tjocktarmscancerstamceller i laboratoriemodeller. Detta ledde till en första-i-människa-studie för att verifiera konceptet.

För att följa effekten hos patienter använde teamet cirkulerande tumörceller. Genom att spåra specifika stamcellsmarkörer kunde de bekräfta att PRI-724 fungerade som avsett på molekylärnivå, vilket gav tidiga bevis för dess biologiska aktivitet.

WNT-signaleringens betydelse i tjocktarmscancer

PRI-724 är en riktad terapi som hämmar WNT-signaleringsvägen. Dr. Lenz påpekar att denna väg är genetiskt förändrad i över 95 % av alla tjocktarmscancrar, vilket gör den till ett primärt mål. WNT-vägen är en av de första som aktiveras under mänsklig embryoutveckling och styr både celltillväxt och differentiering.

Utmaningen har varit att selektivt hämma tillväxtdelen av vägen samtidigt som differentieringsdelen stimuleras. En generell hämning av hela WNT-vägen skulle vara för giftig. PRI-724 är ett steg mot denna selektiva inriktning, med fokus på de interaktioner som låter cancerstamceller frodas.

Framtida behandlingsparadigm för metastaserad sjukdom

Dr. Lenz ser en ny framtid för behandling av stadium 4-metastaserande tjocktarmscancer. Paradigmet innebär att kombinera en stamcelldifferentierande substans som PRI-724 med traditionell cellgiftsbehandling. Denna en-två-kombination exponerar först cancerns rot och förstör den sedan.

Metoden valideras redan i andra cancrar, som akut promyelocytleukemi, där retinosyra används för att differentiera celler innan de dödas. Dr. Lenz anser att inriktning på tjocktarmscancerstamceller via WNT-vägen är rätt strategi för att slutligen uppnå bot vid avancerad kolorektalcancer.

Fullständig transkription

Den fullständiga intervjun mellan Dr. Anton Titov, MD, och Dr. Heinz-Josef Lenz, MD, ger en detaljerad redogörelse för diskussionen om cancerstamceller och utvecklingen av PRI-724. Dr. Lenz utvecklar sin trädanalogi, förklarar läkemedlets verkningsmekanism och presenterar resultat från tidiga kliniska prövningar. Samtalet belyser också WNT-vägens kritiska roll i tjocktarmscancerbiologi och den framtida potentialen hos denna riktade metod att förbättra utfall för patienter med metastaserad sjukdom.

Fullständig transkription

Cancerstamceller är orsaken till att behandling av metastaserande stadium 4-tjocktarmscancer misslyckas. Vi utvecklade ett nytt WNT-hämmande läkemedel, PRI-724, och använde det för att behandla tjocktarmscancer hos människor för första gången. Genom att kombinera det med cellgiftsbehandling kan vi eliminera tjocktarmscancerstamceller.

Behandling av tjocktarmscancerstamceller: PRI-724 plus cellgiftsbehandling. Kolorektala cancerstamceller, även kända som tumörinitierande celler, diskuteras av en ledande tysk-amerikansk onkolog. Cellgiftsbehandling misslyckas till slut eftersom dessa stamceller regenererar tumörer och undviker behandling.

Det nya läkemedlet PRI-724 hämmar tillväxtdelen av WNT-signaleringsvägen. För att rycka upp cancern med rötterna måste stamceller först differentieras och sedan dödas med cellgiftsbehandling. Behandling med stamcelldifferentierande läkemedel i kombination med cellgifter kan i framtiden bota fler patienter med avancerad kolorektalcancer.

Riktade behandlingsalternativ för kolorektalcancer som inriktar sig på stamceller. Avancerad stadium 4-behandling med precisionsmedicin. Medicinsk second opinion bekräftar diagnos på genetisk nivå och att bot är möjlig vid metastaserande tjocktarmscancer.

Bästa precisionsmedicinska behandling för avancerad stadium 4-tjocktarmscancer med PRI-724. Medicinsk second opinion hjälper till att välja personlig, stamcellsinriktad behandling för stadium 4-kolorektalcancer med lever- eller lungmetastaser. Få second opinion för att säkerställa att din precisionsmedicinska behandling är optimal.

Bästa behandling för kolorektalcancer med den nya WNT-hämmaren PRI-724 för att differentiera tumörinitierande celler. Videointervju med en ledande expert på metastaserande kolorektalcancer från Kalifornien. Behandling av tjocktarmscancerstamceller: PRI-724 för kolorektalcancer.

Dr. Anton Titov, MD: Du har utvecklat ett läkemedel för metastaserande tjocktarmscancer som nu är i kliniska prövningar. Denna terapi, PRI-724, är mycket spännande eftersom den riktar in sig på WNT- och beta-katenin-vägen. Du har samarbetat med Dr. Michael Kahn vid Comprehensive Cancer Center. Kan du berätta mer om detta läkemedel och dess potential för patienter?

Dr. Heinz-Josef Lenz, MD: Det är viktigt att förstå att cellgiftsbehandling ensam inte botar tjocktarmscancer. Jag använder ofta trädanologin för att förklara varför vår behandling till slut misslyckas, och varför kirurgi av levermetastaser ibland behövs för bot.

Anledningen är denna: vid stadium 4-kolorektalcancer med levermetastaser är inledande svarsfrekvenser höga, 60–70 %. Men när tumören växer tillbaka och vi byter behandling, sjunker svarsfrekvensen till 10–20 %, och i tredje linjen till bara 2 %. Varför? Behandlingarna blir inte sämre – tumören förändras.

Med trädanologin: cellgiftsbehandling tar bort "löven", kirurgi skär bort "grenarna" och kanske till och med "stammen", men "rötterna" – cancerstamcellerna – finns kvar. De är resistenta mot alla våra cellgifter och får tumören att återvända.

Lösningen är att rikta in sig på dessa stamceller. Vi kan inte döda dem direkt, men vi kan stimulera dem att differentiera till vanliga cancerceller, som sedan kan dödas med cellgiftsbehandling. Vi utvecklade PRI-724 och använde det kliniskt för första gången. Prekliniskt kunde vi eliminera stamceller, och i kliniska prövningar övervakade vi effekten via cirkulerande tumörceller och stamcellsmarkörer.

I framtiden behöver vi läkemedel som riktar in sig på cancerns rötter – som differentierar stamceller så att cellgifter kan döda dem. Vi ser redan framgång med detta tillvägagångssätt vid leukemi med retinosyra. PRI-724 är ett av de första läkemedlen som riktar in sig på WNT-vägen, som är förändrad i över 95 % av tjocktarmscancrar.

WNT är en fascinerande väg – den aktiveras först under embryoutveckling och styr både tillväxt och differentiering. Utmaningen är att hämma tillväxten utan att störa differentieringen, eftersom total hämning vore för giftig. PRI-724 tar steg mot denna balans. Jag tror att WNT är en nyckelväg för framtida behandlingar, och att detta är vägen mot bot vid metastaserande tjocktarmscancer.

Tjocktarmscancerstamceller orsakar behandlingsmisslyckanden. Tumörinitierande celler. Behandling med WNT-hämmaren PRI-724 vid metastaserande stadium 4-tjocktarmscancer är effektiv.