Förstå anti-TNF-terapi vid Crohns sjukdom: En omfattande patientguide

Innehållsförteckning

• Introduktion till Crohns sjukdom och anti-TNF-terapi
• Vad är TNF och hur fungerar det?
• TNF:s roll i utvecklingen av Crohns sjukdom
• Hur anti-TNF-läkemedel fungerar
• Typer av anti-TNF-behandlingar och deras effektivitet
• Förlust av respons på anti-TNF-terapi
• Viktiga behandlingsöverväganden
• Framtida inriktningar inom anti-TNF-behandling
• Viktiga slutsatser för patienter
• Källinformation

Introduktion till Crohns sjukdom och anti-TNF-terapi

Crohns sjukdom är en kronisk inflammatorisk sjukdom som kan drabba vilken del som helst av mag-tarmkanalen, från munnen till anus. Den tillhör gruppen inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD), som även omfattar ulcerös kolit. Dessa tillstånd kännetecknas av kronisk, okontrollerad inflammation med perioder av skov och remission.

Förekomsten av Crohns sjukdom ökar globalt, med de högsta frekvenserna i Nordamerika på 20,2 fall per 100 000 invånare årligen. Sjukdomen drabbar ofta yngre personer, inklusive barn, och följer vanligtvis ett förlopp med återfall och remission som kan leda till komplikationer som kräver kirurgi om den inte behandlas korrekt.

Enligt Montrealklassifikationssystemet uppträder sjukdomen i olika former: inflammatorisk, stenoserande (förträngning) och fistlerande (onormala förbindelser mellan organ). Vanliga symtom inkluderar kronisk diarré, buksmärtor och viktminskning, medan perianal sjukdom drabbar ungefär en tredjedel av patienterna med manifestationer som fistler, analstenos, hudflikar och sårbildning.

Behandlingsmålen fokuserar på att uppnå både klinisk remission (symtomkontroll) och endoskopisk remission (slemhinneläkning), förhindra sjukdomsprogression, minimera kirurgiska ingrepp och optimera livskvaliteten. Traditionell behandling följer ett stegvis tillvägagångssätt som börjar med antibiotika, kortikosteroider och immunmodulerande läkemedel innan man övergår till biologiska terapier som anti-TNF-preparat.

Växande evidens stöder dock ett "top-down"-tillvägagångssätt med tidig användning av anti-TNF-terapi, särskilt vid svåra sjukdomsfenotyper. Anti-TNF-terapi godkändes först för behandling av Crohns sjukdom 1998 och har revolutionerat behandlingsparadigmen, vilket lett till betydligt förbättrade respons- och remissionsfrekvenser.

Vad är TNF och hur fungerar det?

Tumörnekrosfaktor (TNF eller TNF-α) är ett kraftfullt inflammatoriskt protein som tillhör en stor familj av immunreglerande proteiner. I sin aktiva form är TNF ett 17 kD-protein som klyvs från sin cellbundna föregångare av enzymet TACE (TNFα-konverterande enzym).

Båda formerna av TNF har biologisk aktivitet. Den lösliga formen verkar på avlägsna platser från där den produceras, medan den membranbundna formen verkar genom direkt cell-till-cell-kontakt och överför signaler till målceller som uttrycker TNF-receptorer. Den senare mekanismen kallas "omvänd signalering".

Olika celler producerar TNF, främst monocyter, makrofager och T-lymfocyter, men även mastceller, granulocyter, fibroblaster och andra celltyper. Många utlösare kan stimulera TNF-frisättning, inklusive bakterier, virus, immunkomplex, superantigener, tumörceller, strålning och stress.

TNF utövar sina effekter genom två distinkta receptorer: TNF-receptor 1 (finns på alla cellkärneförsedda celler) och TNF-receptor 2 (främst på endotel- och hematopoetiska celler). Dessa interaktioner ger starkt proinflammatoriska effekter genom flera mekanismer:

• Ökad produktion av andra proinflammatoriska cytokiner inklusive interleukin (IL)-1β och IL-6
• Uttryck av adhesionsmolekyler som hjälper inflammatoriska celler att fästa vid blodkärlsväggar
• Proliferation av fibroblaster och prokoagulantfaktorer
• Initiering av akutfasresponser
• Hämning av apoptos (programmerad celldöd) av inflammatoriska celler

Denna cytokin spelar avgörande roller i nyckelinflammatoriska processer inklusive aktivering av koagulations- och fibrinolytiska responser, främjande av neutrofil-endotel-adhesion som är nödvändig för rekrytering av inflammatoriska celler till inflammationsplatser, och främjande av granulomatös inflammation genom rekrytering av T-lymfocyter, monocyter och makrofager.

TNF:s roll i utvecklingen av Crohns sjukdom

Den exakta orsaken till Crohns sjukdom är inte fullt ut förstådd, men forskarna tror att den involverar en komplex interaktion mellan miljöutlösare, obalans i tarmbakterier (dysbios), onormala immunresponser och genetisk mottaglighet. Sjukdomsprocessen involverar slemhinneskada och inflammation där det skyddande tarmbarriären äventyras, vilket tillåter tarmbakterier att utlösa en överdriven inflammatorisk immunrespons.

Crohns sjukdom kännetecknas av en T-cell-medierad immunrespons med transmural inflammation (som påverkar alla lager av tarmväggen) som sitt kännetecken. Denna inflammation drivs av förhöjda nivåer av proinflammatoriska cytokiner, särskilt interferon gamma, interleukin 12 och TNF.

Studier har funnit ökad TNF-utsöndring från mononukleära celler i tarmslemhinnan hos Crohns-patienter, med TNF-positiva celler lokaliserade djupare i tarmväggens lager jämfört med friska individer. Forskare har också påvisat förhöjda TNF-nivåer i avföringen hos patienter med aktiv Crohns sjukdom jämfört med de med inaktiv sjukdom eller friska kontroller, även om serumkoncentrationerna har varit mindre distinkta.

TNF verkar tidigt i den inflammatoriska processen som ligger till grund för Crohns sjukdom och laboratoriestudier har visat dess inblandning i flera patologiska processer som ses vid tillståndet, inklusive neutrofilackumulering, granulombildning och ökad epitelpermeabilitet som äventyrar tarmbarriärfunktionen.

Hur anti-TNF-läkemedel fungerar

Inledande antikroppsneutraliseringsstudier i djurmodeller föreslog först TNF:s betydande roll i Crohns patogenes, vilket ledde till den första administrationen av en anti-TNF-α-antikropp (cA2, som senare blev infliximab) hos en Crohns-patient, följt av den första fallserien. Dessa lovande resultat sporrade multicentrastudier som ledde till FDA-godkännande av anti-TNF-preparat för Crohns-behandling 1998.

Anti-TNF-antikroppar verkar genom flera mekanismer:

• Neutralisering av TNF-α genom bindning till både lösliga och transmembrana former
• Omvänd signalering som utlöser cellaktivering, cytokinhämning eller apoptos
• Induktion av apoptos (programmerad celldöd) av aktiverade T-lymfocyter i lamina propria
• Antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet och komplementberoende cytotoxicitet (för läkemedel med Fc-region som infliximab och adalimumab)

Dessa läkemedel minskar TNF-α-överuttryck genom att binda till både lösligt och membranbundet TNF-α, vilket förhindrar att de interagerar med sina receptorer och blockerar proinflammatoriska signaler. De distribuerar också effektivt till inflammerad vävnad där de behövs som mest.

Fenomenet omvänd signalering är särskilt intressant—när anti-TNF-läkemedel binder till den cellbundna föregångaren till TNF fungerar de som ligander som utlöser cellaktivering, cytokinhämning eller apoptos av cellen som bär föregångaren. Detta kan fungera genom att uttömma gemensamma signaleringsprodukter under samtidig aktivering av endotoxin/lipopolysackarid-signaleringsvägar.

Genom att inducera apoptos av aktiverade T-lymfocyter i tarmslemhinnan motverkar anti-TNF-terapier en föreslagen patologisk mekanism i Crohns där mukosal T-cell-proliferation överskrider T-cell-apoptos. Läkemedel som innehåller en Fc-region (infliximab och adalimumab men inte certolizumab) kan också inducera antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet och komplementberoende cytotoxicitet.

Typer av anti-TNF-behandlingar och deras effektivitet

Tre huvudsakliga anti-TNF-läkemedel är för närvarande tillgängliga för behandling av Crohns sjukdom, var och en med distinkta egenskaper, doseringsscheman och evidens som stöder deras användning.

Infliximab (Remicade)

Infliximab var den första biologiska responsmodifieraren som användes vid behandling av inflammatorisk tarmsjukdom. Det är en genetiskt konstruerad kimerisk (mus/människa) immunoglobulin (Ig) G1-antikropp mot human tumörnekrosfaktor. Detta läkemedel kan fixera komplement och lysera celler som uttrycker membranbundet TNF-alfa samtidigt som det inducerar nedreglering av inflammatoriska mekanismer i hela slemhinnelagret.

Administreras intravenöst följer infliximab vanligtvis ett underhållsschema var åttonde vecka efter en inledande tres-dos induktionsregim (vecka 0, 2 och 6). Två banbrytande randomiserade kontrollerade studier—ACCENT I- och II-studierna (A Crohn's disease Clinical study Evaluating infliximab in a New long-term Treatment regimen)—utvärderade infliximabs effektivitet i både luminala och fistlerande Crohns-fenotyper.

Vid luminal sjukdom demonstrerade dessa studier ökad sannolikhet för både kort- och långsiktig remission, samt avslutande av kortikosteroider som annars skulle ha krävts för att kontrollera immunresponsen. Efterföljande studier bekräftade att infliximab-behandling ger inte bara klinisk förbättring utan också signifikant endoskopisk förbättring, med histologisk undersökning som visar komplett reduktion av inflammatoriskt infiltrat endast hos infliximab-behandlade patienter.

För perianal fistlerande sjukdom (inklusive rektovaginala och perianala fistler) inkluderade utfall stängning av dränerande fistler. I den första placebokontrollerade studien med 94 patienter (mestadels med perianala fistler) inträffade stängning av ≥50% av fistlerna hos 68% av patienter som fick infliximab jämfört med 26% på placebo (p = 0,002). Komplett stängning av alla fistler som dränerade vid baslinje inträffade hos 55% av de 63 patienter som fick infliximab vid vecka 0, 2 och 6 jämfört med 13% på placebo (p = 0,001). Underhållsterapi resulterade i att ungefär en tredjedel av patienterna förblev i remission efter ett år.

Adalimumab (Humira)

Adalimumab är en fullständigt human antikropp som också fixerar komplement och lyserar celler som uttrycker TNF-α. Den administreras subkutant via auto-injektorpenna var fjortonde dag. Nyckelstudier som demonstrerar adalimumabs effektivitet inkluderar CLASSIC-I-studien (Clinical Assessment of adalimumab Safety and efficacy Studied as Induction therapy in Crohn's disease), som visade effektivitet vid induktion av klinisk respons och remission för måttlig till svår Crohns sjukdom.

En efterföljande fas 3-studie (CLASSIC II) demonstrerade upprätthållande av remission hos de med måttlig till svår Crohns sjukdom. CHARM-studien (Crohn's trial of the fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance) demonstrerade också säkerhet och effektivitet av adalimumab för att upprätthålla klinisk remission efter framgångsrik induktionsterapi och vid läkning av dränerande perianala fistler.

GAIN-studien (Gauging Adalimumab efficacy in Infliximab Nonresponders) utvärderade adalimumabs effektivitet hos patienter som förlorat respons eller utvecklat intolerans (sekundärt misslyckande) mot infliximab-terapi. Forskarna rapporterade signifikant högre induktion av klinisk remission vid vecka 4 i adalimumab-behandlade gruppen jämfört med placebo-behandlade gruppen.

En metaanalys som inkluderade CLASSIC-I-, GAIN- och CHARM-studierna, med över 700 deltagare med måttlig till svår Crohns sjukdom, visade en lägre sannolikhet för misslyckande att inducera remission med adalimumab jämfört med placebo vid vecka fyra och tolv [Relativ risk (RR) 0,85, 95% konfidensintervall (KI) 0,79–0,91]. Dessa studier använde Crohn's Disease Activity Index (CDAI, Crohns sjukdomsaktivitetsindex) som poängsystem, där en minskning med 100 poäng indikerade respons och en minskning med 150 poäng indikerade remission.

En efterföljande studie som använde det mer objektiva utfallsmåttet mukosal läkning (EXTEND-studien) fann att patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom som fortsatte att få adalimumab hade större sannolikhet att uppnå mukosal läkning.

Certolizumab (Cimzia)

Certolizumab pegol är ett kimärt humaniserat antikroppsfragment riktat mot både löslig (utsöndrad) TNF och transmembran-TNF, fäst till polyetylen glycol (PEG) i en process som kallas "pegylering". Det skiljer sig från infliximab och adalimumab genom att sakna det kristalliserbara fragment (Fc)-området hos typiska antikroppar. Följaktligen inducerar det inte apoptos som en av sina mekanismer, aktiverar inte komplementvägen och leder inte till cell- eller antikroppsmedierad cytotoxicitet.

Det anses dock ha högre bindningsaffinitet för TNF än adalimumab eller infliximab. Certolizumab ges subkutant och har en längre halveringstid (på grund av PEG-tillsatsen), med underhållsdosering var fjärde vecka istället för varannan vecka som hos adalimumab.

PRECISE (Pegylated antibody fragment evaluation in Crohn's disease safety and efficacy, Utvärdering av säkerhet och effekt av pegylerat antikroppsfragment vid Crohns sjukdom)-studierna 1 och 2 utvärderade induktion och underhåll av remission med certolizumab hos patienter med måttlig till svår Crohns sjukdom. PRECiSE 1-studien fann ingen signifikant skillnad i remission vid sex veckor mellan certolizumab- och placebogrupperna, men responstakterna var signifikant förbättrade med certolizumab jämfört med placebo (35 % mot 27 %, p = 0,02).

PRECiSE 2-studien rapporterade signifikant högre responstakt (62 % mot 34 %, p < 0,001) och remissionstakt (48 % mot 29 %, p < 0,001) med underhållscertolizumab efter positiv respons på induktionsbehandling vid 26 veckor, jämfört med placebo. Certolizumab har också utvärderats med hälsorelaterad livskvalitet som utfallsmått via Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ, Frågeformulär för inflammatorisk tarmsjukdom), med signifikant förbättrad livskvalitet vid alla utvärderade tidpunkter jämfört med placebo.

PRECiSE 3-studien utvärderade långtidsutfall hos patienter som framgångsrikt behållits på certolizumab vid 26 veckor och rapporterade remissionstakter på 63 % vid 80 veckor, även om detta inte var statistiskt signifikant skillnad från de hos vilka läkemedlet avbröts vid 26 veckor (placebo). En metaanalys av fyra studier som utvärderade certolizumab hos över 800 patienter fann ingen statistiskt signifikant skillnad mellan certolizumab och placebo vid induktion av remission av aktiv luminal Crohns sjukdom (RR = 0,95; 95% KI 0,90–1,01).

Underhållsbehandling med certolizumab har visat effekt vid läkning av perianala fistlar. I en subgruppsanalys av PRECiSE 2-studien randomiserades 58 patienter med dränerande fistlar som svarat på induktion med certolizumab till certolizumab eller placebo var fjärde vecka. Andelen klinisk remission (100 % läkning av fistlar vid baseline) vid vecka 26 var signifikant högre hos patienter behandlade med certolizumab jämfört med placebo (36 % mot 17 %, p = 0,038).

Jämförelse mellan anti-TNF-terapier

Inga studier har direkt jämfört alla tre anti-TNF-terapier, men evidens tyder på inga signifikanta effektskillnader mellan infliximab och adalimumab. Båda anses överlägsna certolizumab vid induktion av remission. En poolad analys av tio studier inklusive över 2700 patienter med Crohns sjukdom fann att de som behandlades med något av de tre anti-TNF-läkemedlen hade lägre sannolikhet att misslyckas med att uppnå remission jämfört med placebo (RR 0,87, 95% KI 0,80–0,94).

Biosimilarer: Framtiden för anti-TNF-terapi

Den beprövade effekten av anti-TNF-läkemedel har lett till biosimilarer—syntetiserade versioner av befintliga biologiska läkemedel utan upplevd skillnad i säkerhet eller effekt—när patent för äldre anti-TNF-läkemedel har gått ut eller närmar sig utgång. Flera har godkänts för behandling av Crohns sjukdom i USA och Europa (med 19 produkter auktoriserade i slutet av 2015), och förväntas få en betydande marknadsandel av biologisk terapi på grund av lägre kostnader som minskar sjukvårdsutgifterna och förbättrar patienttillgång.

Utveckling av biosimilarer kräver val av en lämplig referensbiologisk substans, förståelse för dess viktiga molekylära attribut, utveckling av en tillverkningsprocess för att matcha dessa attribut och noggrann preklinisk och klinisk utvärdering inklusive farmakokinetiska/farmakodynamiska studier och randomiserade kontrollerade studier.

Preliminära data från verklighetsbaserade kohortstudier från olika länder stöder bioekvivalens för infliximab-biosimilarer inom IBD, reumatologi och dermatologi. En studie fann en signifikant minskning av kliniskt aktivitetsindex och C-reaktivt protein (CRP) i hela studiepopulationen (inklusive patienter med Crohns sjukdom och ulcerös kolit), med endast fyra allergiska reaktioner hos försökspersoner tidigare exponerade för infliximab.

Den stora prospektiva NOR-SWITCH-studien i Norge rapporterade att övergång till en biosimilar infliximab var icke-underlägsen fortsatt behandling med referensprodukten när det gäller effekt, säkerhet och immunogenicitet, även om studien inte var dimensionerad för att demonstrera icke-underlägsenhet i enskilda sjukdomstillstånd inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit.

Emellertid visade kontrasterande data från en irländsk kohort som jämförde patienter behandlade med infliximab-originator mot biosimilarer ökade operationsfrekvenser, mindre steroidfri remission och mindre normalisering av inflammationsmarkören CRP. Ytterligare observationsstudier och effektiva farmakovigilansprogram behövs för att adressera implikationerna av dessa nya läkemedel och huruvida befintliga läkemedelsövervakningstekniker för effekt och säkerhet gäller lika.

Förlust av respons på anti-TNF-terapi

Trots paradigmskiftet inom behandling av Crohns sjukdom under de senaste två decennierna med anti-TNF-läkemedel upplever vissa patienter en minskad respons över tid. Denna responsförlust representerar en betydande klinisk utmaning som kräver noggranna behandlingsstrategier inklusive dosoptimering,