Cancer med okänt ursprung: En patients guide till diagnostik och behandling

Innehållsförteckning

• Introduktion: Den kliniska utmaningen
• Det kliniska problemet
• Viktiga punkter om cancer med okänt ursprung
• Klinisk utredningsprocess
• Immunofenotypning: Hur patologer identifierar cancertyper
• Molekylär profilering: Avancerad genetisk testning
• Behandlingsstrategier och tillvägagångssätt
• Prognos och överlevnadsutsikter
• Kliniska rekommendationer för patienter
• Källinformation

Introduktion: Den kliniska utmaningen

Föreställ dig en 47-årig tidigare frisk kvinna som utvecklar buksvullnad och obehag som förvärras över tre månader. Undersökningen visar en buktande mage med vätskeansamling (ascites). Tester påvisar anemi (hemoglobinvärde 10,4 g/dL jämfört med normalt 12,0–14,0), förhöjda tumörmarkörer (CA-125 på 168 U/mL, normalt <38; CEA på 14,7 ng/mL, normalt <3,8), och DT-avbildningar som avslöjar tumörer i levern, lymfkörtlar och bukhinna med ascites.

En biopsi visar lågdifferentierad cancer med specifika proteinmarkörer som tyder på gastrointestinalt ursprung, men omfattande tester inklusive mammografi, koloskopi och endoskopi kan inte lokalisera den ursprungliga tumören. Molekylär profilering lyckas inte heller identifiera ursprungsvävnaden. Detta fall illustrerar den komplexa utmaning som patienter och läkare står inför vid hantering av cancer med okänt ursprung.

Det kliniska problemet

Cancer med okänt ursprung är en av de svåraste diagnoserna inom onkologin. Termen beskriver en heterogen grupp cancrar som har spridit sig (metastaserat) när de upptäcks, men där den ursprungliga tumören förblir okänd trots standarddiagnostiska tester. Patienter med denna diagnos kräver vanligtvis mer sjukvårdsresurser, inklusive ytterligare tester, akutbesök och sjukhusvård, jämfört med patienter med känd primärtumör.

Diagnosen utgör 2–4 % av alla cancrar, med cirka 37 370 nya fall förväntade i USA under 2025. Den globala incidensen varierar mellan 2 och 15 fall per 100 000 personår, och frekvensen har minskat tack vare förbättrade diagnostiska metoder och molekylär profilering som bättre kan identifiera primärtumörer.

Riskfaktorer inkluderar rökning, alkoholkonsumtion, diabetes och familjehistoria av cancer. Patienter uppvisar vanligtvis symtom på utbredd cancerspridning, och bilddiagnostik avslöjar olika cancertyper: adenocarcinom (59 % av fallen), lågdifferentierad eller odifferentierad cancer (31 %) och plattcellscancer (9 %). Cancern sprider sig ofta till flera platser (33 % av fallen), levern (25 %) eller lymfkörtlar (7 %), bland andra ställen.

Viktiga punkter om cancer med okänt ursprung

Flera viktiga fakta patienter bör känna till om denna diagnos:

• Heterogen natur: Detta är en heterogen grupp metastaserande cancrar där den ursprungliga tumören förblir oidentifierad efter standardtestning
• Omfattande utredning krävs: Diagnosen kräver detaljerad anamnes, fysisk undersökning, laboratorietester, bilddiagnostik (företrädesvis kontrastförstärkt DT) och noggrann patologisk undersökning av tillräcklig tumörvävnad
• Avancerad testning: Immunofenotypning (proteinmarkörsanalys) är fortfarande central för diagnostiken, medan molekylär profilering nu spelar en nyckelroll för att förutsäga vävnadsursprung och identifiera riktbara genetiska förändringar
• Behandlingsalternativ: Både organspecifik terapi (behandling baserad på misstänkt primärtumör) och empirisk kemoterapi (standard platina-baserade regimen) är acceptabla tillvägagångssätt
• Prognostiska utmaningar: Den övergripande prognosen förblir dålig, och deltagande i kliniska prövningar bör uppmuntras

Klinisk utredningsprocess

Den diagnostiska processen för cancer med okänt ursprung börjar med en omfattande utredning som syftar till att hitta eventuell primärtumör. Omfattningen av testningen kan dock begränsas av resursbrist, andra medicinska tillstånd och behandlingens brådskande karaktär på grund av sjukdomens utvecklingstakt.

Den kliniska utredningen inleds med en noggrann anamnes, inklusive familje- och personlig historia av tidigare cancrar. Fysisk undersökning och baslinjelaboratorietester hjälper till att styra vidare utredning. Alla patienter bör genomgå bilddiagnostik, helst kontrastförstärkt DT av bröstkorg, buk och bäcken.

Ytterligare diagnostiska metoder kan inkludera PET-avbildning, MR, mammografi, testikelultraljud (hos unga män med mittlinjelymfkörteleförstoring) eller invasiva procedurer som endoskopi, koloskopi, bronkoskopi, laryngoskopi eller cystoskopi. Dessa styrs av symtom, bilddiagnostiska fynd eller patologiska resultat som tyder på ett möjligt ursprung.

Eftersom inget enskilt test är särskilt effektivt på grund av dessa cancrars atypiska natur, är det avgörande att utveckla en behandlingsplan baserad på den övergripande sjukdomsbilden och multidisciplinära teamets expertis.

Immunofenotypning: Hur patologer identifierar cancertyper

Mikroskopisk undersökning av tumörvävnad med immunofenotypning (analys av proteinmarkörer) är fortfarande grunden för diagnostiken av cancer med okänt ursprung. Noggrannheten i immunhistokemisk testning för att bestämma vävnadstyp är hög, särskilt när tillräcklig tumörvävnad är tillgänglig.

Patologer använder i genomsnitt 8,8 olika proteinfärgningar (varierande från 0 till 20) vid utvärdering av metastaserande tumörer. Tyvärr har nästan två tredjedelar av patienterna otillräcklig vävnad kvar för molekylär profilering under sin kliniska vård på grund av den omfattande testningen som krävs.

Trots ett starkt förlitatande på immunhistokemisk testning är dess noggrannhet i att identifiera ett ursprungsorgan begränsad, särskilt vid lågdifferentierade tumörer. Eftersom ingen enskild proteinfärgning definitivt kan identifiera vävnadsursprung använder patologer ofta en panel av tester som utförs stegvis. Framtiden kan innebära djupinlärningsmetoder för att förbättra bestämningen av vävnadsursprung.

Molekylär profilering: Avancerad genetisk testning

Molekylär profilering tjänar två viktiga syften vid cancer med okänt ursprung: att förutsäga ett förmodat ursprungsställe (vävnadsursprungsprofilering) och att identifiera riktbara genetiska förändringar som är mottagliga för riktad terapi.

Flera vävnadsursprungsanalyser har utvecklats baserat på premissen att cancrar med okänt ursprung delar likheter med metastaser från kända primärtumörer. Dessa analyser undersöker RNA, mikroRNA, DNA och metyleringsmönster kombinerat med maskininlärning, och uppnår noggrannhetsgrader från 65 % till 99 % i att förutsäga vävnadsursprung.

Bland dessa strategier har endast genexpressionsprofilering utvärderats i randomiserade studier, med blandade resultat. Denna avancerade testning representerar en betydande utveckling i hanteringen av denna utmanande diagnos.

Behandlingsstrategier och tillvägagångssätt

Behandling för de flesta patienter med cancer med okänt ursprung är främst palliativ på grund av sjukdomens utbredda natur, förutom en liten undergrupp med enställes- eller begränsad metastaserande sjukdom där ett multidisciplinärt tillvägagångssätt som inkluderar strålning eller kirurgi potentiellt kan vara kurativt.

Organspecifik terapi och molekylär profilering

Patienter som uppvisar karakteristiska mönster analogt med specifika kända cancrar kan behandlas enligt riktlinjer för dessa specifika tumörer. Till exempel:

• Blastiska benmetastaser med förhöjt PSA hos män → behandlas som prostatacancer
• Serös cancer med peritonealinvolvering hos kvinnor → behandlas som äggstockscancer
• Cancer med isolerad axillär lymfkörtelförstoring hos kvinnor → behandlas som bröstanlagscancer
• Plattcellscancer med cervikal lymfkörtelförstoring → behandlas som huvud-/halscancer

För cancrar med specifika molekylära drag:

• BRAF V600E-mutation → behandlas med dabrafenib och trametinib
• NTRK-fusioner → behandlas med entrectinib, larotrectinib eller repotrectinib
• HER2-amplifiering → behandlas med trastuzumab deruxtecan
• Bristfällig DNA-reparationsmekanism → behandlas med PD-1/PD-L1-hämmare
• Hög tumörmutationsbörda → behandlas med pembrolizumab

Flera retrospektiva studier och prospektiva prövningar har undersökt fördelen med organspecifik terapi kontra empirisk kemoterapi med motstridiga resultat. Två multicentrumstudier (CUP-NGS med 130 patienter och GEFCAPI 04 med 395 patienter) utvärderar för närvarande molekylär profilering-guided behandling kontra empirisk kemoterapi.

Prognos och överlevnadsutsikter

Cancer med okänt ursprung har klassificerats i "gynnsamma" och "ogynnsamma" undergrupper, även om dessa kategorier utvecklas med framsteg inom molekylär diagnostik och riktad terapi. Den gynnsamma undergruppen omfattar cirka 20 % av fallen och är associerad med bättre prognos än ogynnsam sjukdom.

Den större ogynnsamma undergruppen är associerad med dålig överlevnad, även om blygsamma förbättringar har noterats under senare år. Överlevnadsresultat verkar sämre än för metastaserande cancrar med känt ursprung, vilket tyder på ett mer aggressivt beteende.

Negativa prognostiska faktorer inkluderar:

• Manligt kön
• Dåligt allmäntillstånd
• Adenocarcinomhistologi
• Högt antal metastaser
• Lever- eller peritoneummetastaser
• Hög neutrofil-till-lymfocyt-kvot
• Specifika molekylära förändringar (KRAS- eller NRAS-mutationer, CDKN2A-deletion)

Kliniska rekommendationer för patienter

Baserat på nuvarande evidens bör patienter med cancer med okänt ursprung:

1. Genomgå omfattande utredning: Komplett anamnes, fysisk undersökning, laboratorietester och bilddiagnostik (företrädesvis kontrastförstärkt DT av bröstkorg, buk och bäcken)
2. Säkerställa adekvat vävnadsprovtagning: Kärlbiopsi föredras för att bevara vävnadsarkitektur och möjliggöra omfattande testning
3. Få multidisciplinär vård: Samarbete mellan onkologer, patologer och andra specialister är avgörande
4. Överväga molekylär profilering: Detta kan hjälpa till att förutsäga vävnadsursprung och identifiera riktbara förändringar
5. Diskutera behandlingsalternativ: Både organspecifik terapi och empirisk kemoterapi är acceptabla tillvägagångssätt
6. Utforska kliniska prövningar: Deltagande i forskningsstudier bör uppmuntras med tanke på den dåliga prognosen
7. Söka palliativt stöd: Symtomhantering och livskvalitetsöverväganden är viktiga komponenter i vården

Källinformation

Originalartikelns titel: Cancer of Unknown Primary Site

Författare: Kanwal Raghav, M.D.

Publikation: The New England Journal of Medicine, 2025;392:2035–47

DOI: 10.1056/NEJMcp2402691

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning som ursprungligen publicerades i The New England Journal of Medicine. Den behåller alla signifikanta fynd, datapunkter och kliniska rekommendationer från originalet samtidigt som informationen görs tillgänglig för patienter och vårdgivare.