Förstå hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH): En livshotande inflammatorisk sjukdom

Innehållsförteckning

• Vad är HLH och varför är det viktigt
• Typer av HLH: Genetiska vs förvärvade former
• Hur vanlig är HLH?
• Symtom och kliniska kännetecken
• Underliggande orsaker och mekanismer
• Hur HLH diagnostiseras
• Behandlingsstrategier
• Viktiga patientpunkter
• Källinformation

Vad är HLH och varför är det viktigt

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) är ett allvarligt, livshotande syndrom som kännetecknas av en överväldigande inflammation som ofta leder till multiorgansvikt och död om den inte behandlas snabbt och adekvat. Sjukdomen uppstår när immunsystemets regleringsmekanismer sviktar, vilket gör att inflammationen fortsätter okontrollerat utan de normala bromsarna.

Ur ett biologiskt perspektiv har HLH gett forskare viktiga insikter i immunsystemets funktion och de allvarliga konsekvenserna av otillräcklig immunreglering. Kliniskt sett är HLH ofta behandlingsbar, men den förblir kraftigt underdiagnostiserad globalt, vilket leder till många onödiga dödsfall som hade kunnat förhindras med tidig upptäckt och behandling.

Sjukdomen drabbar patienter inom flera medicinska specialiteter, inklusive hematologi, onkologi, infektionssjukdomar, pediatrik, reumatologi, intensivvård, neurologi, gastroenterologi, genetik och immunologi. Denna breda påverkan gör att ökad medvetenhet bland vårdpersonal inom dessa områden är avgörande för tidig diagnostik och behandling.

Typer av HLH: Genetiska vs förvärvade former

HLH delas in i två huvudkategorier med olika egenskaper och typiska patientgrupper:

• Primär HLH (genetisk/mendelsk form): Denna ärftliga form drabbar främst barn, särskilt spädbarn, och orsakas av specifika genetiska defekter som försämrar immunregleringen. Den vanligaste formen är familjär HLH, som följer ett autosomalt recessivt ärftlighetsmönster.
• Sekundär HLH (förvärvad/icke-mendelsk form): Denna förvärvade form är vanligare hos vuxna och uppstår utan ärftliga genetiska defekter. De vanligaste utlösarna är infektioner (52 % av fallen), cancer (28 %) och autoimmuna sjukdomar (12 %). När den associeras med autoimmuna utlösare kallas den också för makrofagaktiveringssyndrom (MAS-HLH).

Klassificeringen av HLH omfattar många specifika tillstånd och utlösare som beskrivits i medicinsk litteratur. Primär HLH kan utlösas av infektioner, medan sekundär HLH nästan alltid har en utlösande faktor, oftast infektioner, cancer eller autoimmuna tillstånd.

Hur vanlig är HLH?

Förekomsten av HLH varierar avsevärt mellan olika länder och populationer. Incidensen av primär HLH bland barn i Sverige uppskattas till cirka 1 fall per 50 000 levande födslar. Till jämförelse är incidensen av svår kombinerad immunbrist 1 fall per 38 500 levande födslar, vilket gör dessa två sjukdomar till de vanligaste ärftliga, snabbt dödliga immunbristsjukdomarna hos människor.

Familjär HLH förekommer oftast i områden där släktingäktenskap är vanligt. Medianåldern vid debut för genetiska former är vanligtvis 3 till 6 månader, vilket förklarar varför sjukdomen främst drabbar spädbarn och småbarn.

Förekomsten av sekundär HLH är mindre väl dokumenterad. Den totala incidensen för alla former av HLH uppskattades till 4,2 fall per 1 miljon invånare i England år 2018. Den årliga incidensen av cancerassocierad HLH i Sverige från 2012 till och med 2018 rapporterades vara minst 6,2 fall per 1 miljon vuxna, med regionala variationer som troligen beror på skillnader i medvetenhet om sjukdomen.

Trots dessa siffror förblir sekundär HLH i stor utsträckning underdiagnostiserad globalt, vilket innebär att de faktiska talen sannolikt är högre än rapporterade.

Symtom och kliniska kännetecken

HLH kan presentera sig på olika sätt, men ofta ingår en karakteristisk uppsättning symtom och laboratoriefynd som används för diagnostik.

Presentation av familjär HLH

En typisk presentation av familjär HLH liknar ett sepsisliknande tillstånd med blodbrist (cytopenier) och förstorad lever och mjälte (hepatosplenomegali) hos ett barn, ofta ett späbarn, med feber. Specifika fynd inkluderar:

• Trombocytopeni (låga blodplättar), anemi (låga röda blodkroppar) och i mindre utsträckning neutropeni (låga neutrofiler)
• Hepatosplenomegali och förhöjda leverenzymer (aminotransferaser) är nästan alltid närvarande
• Extremt höga ferritinnivåer (ett protein som lagrar järn)
• Hyperbilirubinemi (förhöjt bilirubin), huvudsakligen konjugerat, och förhöjda γ-glutamyltransferas- och laktatdehydrogenasnivåer
• Disseminerad intravaskulär koagulering, allvarlig akut blödning och låga fibrinogennivåer

Ungefär en tredjedel av patienterna har neurologiska symtom vid diagnos, som kan vara allvarliga och inkludera kramper, nedsatt medvetande och tecken på meningism. Ataxi och psykomotorisk retardation kan utvecklas. Neurologiska symtom kan vara den första manifestationen av familjär HLH, särskilt hos äldre barn och tonåringar.

Ungefär hälften av drabbade barn har måttligt förhöjt lymfocytantal eller proteinkoncentration i cerebrospinalvätskan. MRI visar vanligtvis diffusa, multifokala förändringar.

Hur HLH diagnostiseras

Diagnosen av HLH baseras på en kombination av kliniska kriterier och laboratorieresultat. De internationella diagnostiska kriterierna inkluderar ihållande feber, förstorad mjälte, cytopenier, hypertriglyceridemi eller hypofibrinogenemi, hemofagocytos i benmärg, mjälte eller lymfkörtlar, låg eller frånvarande NK-cellaktivitet, förhöjda ferritinnivåer och förhöjda lösliga CD25-nivåer.

Genetisk testning är avgörande för att identifiera ärftliga former av HLH, särskilt hos barn. För vuxna är det viktigt att identifiera underliggande utlösande faktorer som infektioner, cancer eller autoimmuna sjukdomar.

Behandlingsstrategier

Behandling av HLH kräver att både den överväldigande inflammationen och den underliggande utlösande faktorn adresseras, när den är känd. Tillvägagångssättet skiljer sig mellan primära och sekundära former.

För alla patienter med HLH är det avgörande att söka efter och behandla den underliggande utlösande faktorn. Om utlösaren är svår att hitta hos en vuxen, är det ofta en cancer som kräver specifik onkologisk behandling.

Familjär HLH representerar en framgångssaga inom modern medicin. Från att ha varit en i stort sett okänd och dödlig sjukdom, förstås den nu på molekylär nivå och är botbar genom hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), som ersätter det defekta immunsystemet med ett friskt.

Behandlingsprotokoll innefattar vanligtvis immunosuppressiva terapier för att kontrollera den farliga inflammationen, följt av definitiv behandling som adresserar den underliggande orsaken. För genetiska former innebär detta stamcellstransplantation, medan behandlingen för sekundära former fokuserar på att eliminera utlösaren (infektioner, cancerbehandling eller hantering av autoimmuna tillstånd).

Trots att den är livshotande är HLH behandlingsbar vid tidig upptäckt. Den förblir dock underdiagnostiserad, och många liv skulle kunna räddas genom ökad medvetenhet om sjukdomen bland både vårdpersonal och patienter.

Viktiga patientbudskap

För patienter och familjer som hanterar eller är oroliga för HLH finns flera avgörande punkter att betona:

1. HLH är ett medicinskt akutillstånd som kräver snabb upptäckt och behandling för att förhindra organsvikt och död
2. Tillståndet förekommer i både genetiska former (främst hos spädbarn) och förvärvade former (vanligare hos vuxna, utlösta av infektioner, cancer eller autoimmuna sjukdomar)
3. Diagnos kräver specifika kriterier, inklusive ihållande feber, förstorad mjälte, blodbrist och karakteristiska blodprovsförändringar
4. Genetisk testning är viktig för barn med HLH för att identifiera ärftliga former som kan kräva stamcellstransplantation
5. Hos vuxna med HLH är identifiering och behandling av den underliggande utlösaren (särskilt dold cancer) avgörande
6. Familjär HLH, som en gång var dödlig, är nu botbar tack vare framsteg inom medicinsk behandling och stamcellstransplantation
7. Ökad medvetenhet bland både vårdpersonal och allmänheten behövs för att minska diagnostiska förseningar och förhindra onödiga dödsfall

Patienter med sepsisliknande kritiskt tillstånd som inte svarar på adekvat empirisk behandling bör utvärderas för HLH, inklusive kontroll av ferritinnivåer, som vanligtvis är extremt förhöjda vid detta tillstånd.

Källinformation

Originalartikelns titel: Hemofagocytisk lymfohistiocytos
Författare: Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.
Publicering: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI: 10.1056/NEJMra2314005
Institutionell tillhörighet: Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning och syftar till att göra komplex medicinsk information tillgänglig, samtidigt som alla väsentliga fakta, data och resultat från den ursprungliga vetenskapliga publikationen bevaras.