Förstå Malignt Pleuralt Mesoteliom: Orsaker, Behandlingar och Nytt Hopp

Innehållsförteckning

• Introduktion: Vad är Malignt Pleuralt Mesoteliom?
• Orsaker till Mesoteliom
• Typer och Molekylära Egenskaper hos Mesoteliom
• Symptom och Diagnos
• Stadieindelning och Prognos
• Nuvarande Behandlingsalternativ
• Framtiden för Mesoteliombehandling
• Kliniska Konsekvenser för Patienter
• Begränsningar i Nuvarande Kunskap
• Rekommendationer för Patienter
• Källinformation

Introduktion: Vad är Malignt Pleuralt Mesoteliom?

Malignt pleuralt mesoteliom är en aggressiv cancertyp som uppstår i lungornas hinna (pleura). Den står för 90 % av alla mesoteliomfall och upptäcks vanligtvis i sent stadium. Endast 5–10 % av patienterna överlever fem år efter diagnos. Även om asbestexponering är den främsta orsaken, spelar även genetiska mutationer en roll.

I USA har dödsfallen minskat från 14 per miljon invånare år 2000 till 11 per miljon år 2015, tack vare säkrare arbetsmetoder. Storbritannien rapporterar dock fortfarande 77 dödsfall per miljon. Trots framsteg inom förebyggande arbete har behandlingsmöjligheterna legat efter. Denna översikt undersöker varför nuvarande terapier har begränsad effekt och utforskar lovande nya metoder som immunterapi.

Orsaker till Mesoteliom

Asbestexponering är orsaken till de flesta mesoteliomfall. En banbrytande studie i Sydafrika på 1960-talet visade att alla 33 undersökta patienter hade utsatts för betydande asbestexponering. Asbest användes tidigare i stor utsträckning på grund av sin brandhärdighet och hållbarhet, men många länder har nu förbjudit det på grund av dess koppling till cancer. Asbrytning pågår fortfarande i Ryssland (710 200 metriska ton år 2017), Kazakstan (192 700 ton) och Brasilien (135 000 ton), med export till högförbrukningsländer som Indien (318 000 ton) och Kina (235 000 ton).

Sjukdomen har en latensperiod på 20 till 50 år. Medan asbestfibrer och kronisk inflammation utlöser cancer, är de exakta mekanismerna fortfarande oklara. Reaktiva syreradikaler skadar DNA, vilket leder till mutationer. Genetiska faktorer spelar också en roll:

• Germlinjemutationer (ärftliga DNA-förändringar) förekommer hos över 10 % av patienterna
• BAP1-genmutationer påskyndar mesoteliomutveckling hos möss och människor
• Defekter i DNA-reparationsgener som PALB2 och BRCA1/2 ökar risken

Typer och Molekylära Egenskaper hos Mesoteliom

Det finns tre huvudsakliga subtyper, med olika prognoser:

1. Epiteloidt mesoteliom (50–60 % av fallen): Bäst överlevnadsutsikt
2. Sarkomatoidt mesoteliom (10 %): Mycket invasivt och behandlingsresistent
3. Bifasiskt mesoteliom (30–40 %): En blandning av de två subtyperna

Nyare forskning visar att dessa subtyper existerar på ett spektrum snarare än som separata kategorier. Molekylära analyser avslöjar frekventa mutationer i tumörsuppressorgener:

• BAP1 (förlorad i 60 % av epiteloida fall)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

BAP1-förlust är kopplad till premaligna förändringar, vilket öppnar möjligheter för tidig intervention.

Symptom och Diagnos

De flesta patienter söker hjälp sent på grund av långsam tidig tillväxt. Nyckelsymptom inkluderar:

• Andnöd (orsakad av vätskeansamling eller lunginkapsling)
• Bröstsmärta (indikerar tumörinvasion)
• Trötthet, viktminskning och nattliga svettningar

Diagnos innefattar bilddiagnostik och vävnadsprover:

Steg 1: Bröst-CT-skanning, ibland kompletterad med PET-CT eller MRI för detaljer.
Steg 2: Analys av vätska (pleural effusion) eller biopsi. Biopsi är mer tillförlitligt för sarkomatoida typer.
Steg 3: Immunohistokemiska tester med markörer som:

• Positivt: Calretinin, Wilms tumör 1-antigen
• Negativt: Tyroide transkriptionsfaktor 1 (utesluter lungcancer)

BAP1-kärnfärgningsförlust hjälper till att bekräfta diagnosen i 60 % av epiteloida fall.

Stadieindelning och Prognos

Den senaste TNM-systemet från International Association for the Study of Lung Cancer (8:e upplagan) stadieindelar cancer baserat på:

1. Tumörstorlek och invasion (T)
2. Lymfknuteinvolvering (N)
3. Metastaser (M)

Stadieindelningen har dock begränsningar. Obduktionsstudier avslöjar dold spridning till:

• Lymfknutor (53 % av fallen)
• Lever (32 %)
• Ben (14 %)
• Hjärna (3 %)

Histologisk subtyp påverkar överlevnaden avsevärt men beaktas inte i TNM-stadieindelningen. Epiteloida patienter överlever vanligtvis längre än sarkomatoida.

Nuvarande Behandlingsalternativ

Behandlingen anpassas efter cancerstadium, subtyp och patientens allmäntillstånd. Alla tillvägagångssätt inkluderar symtomlindring.

Hantering av Pleuralvätska

Dränering av vätska (pleural effusion) lindrar andnöd. Alternativ:

• Tillfällig dränering med talkadministrering (liknande framgångsrate som kirurgi)
• Kvarvarande katetrar
• Kirurgi (högre risk för komplikationer)

Kirurgi

Kirurgi syftar till att avlägsna synlig tumör men är inte botande. Fyra metoder:

1. Partiell pleurektomi: Tar bort en del av pleuran
2. Pleurektomi-dekortikation: Tar bort den drabbade pleuran
3. Utökad pleurektomi-dekortikation: Inkluderar borttagning av diafragma och perikardium
4. Extrapleural pneumonektomi: Tar bort lunga, pleura, diafragma och perikardium

MARS-studien visade kortare överlevnad med radikal kirurgi (14,4 jämfört med 19,5 månader utan kirurgi). Den pågående MARS2-studien testar mindre radikal kirurgi i kombination med kemoterapi.

Strålbehandling

Ingen överlevnadsfördel har påvisats. SAKK 17/04-studien fann ingen förbättring i återfallsöverlevnad efter kirurgi. Strålbehandling används ibland för att förhindra tumörspridning, men två större studier (PIT och SMART) visade ingen fördel.

Tumörbehandlande Fält

Denna FDA-godkända metod använder elektriska fält tillsammans med kemoterapi. Godkänd baserat på en fas 2-studie (utan jämförelsegrupp), så den sanna effektiviteten är fortfarande osäker.

Systemisk Terapi

Förstalinjekemoterapi: Cisplatin + pemetrexed förbättrar överlevnaden till 12,1 månader jämfört med 9,3 månader med cisplatin ensamt (EMPHACIS-studien). Tillägg av bevacizumab (MAPS-studien) förlängde överlevnaden till 18,8 månader men ökade biverkningar.

Immunoterapigenombrott: Nivolumab + ipilimumab förbättrade överlevnaden till 18,1 månader jämfört med 14,1 månader med kemoterapi (FDA-godkännande 2020). För återfallssjukdom förbättrade nivolumab ensam överlevnaden med 3 månader jämfört med placebo (CONFIRM-studien).

Framtiden för Mesoteliombehandling

Viktiga forskningsområden inkluderar:

• Immunoterapikombinationer (t.ex. checkpoint-hämmare)
• Underhållsterapier efter initial kemoterapi
• Studier med vinorelbin-kemoterapi (resultat förväntas 2021)
• Inriktning på BAP1 och andra genetiska vägar

Förståelse för mesotelioms molekylära heterogenitet kan möjliggöra personanpassade behandlingar.

Kliniska Konsekvenser för Patienter

Dessa resultat innebär:

• Immunoterapi (nivolumab + ipilimumab) är nu ett förstahandsalternativ med överlevnadsfördelar
• Kirurgins roll är osäker—sök en andra åsikt vid kirurgiska rekommendationer
• Genetisk testning kan avslöja ärftliga risker (BAP1-mutationer)
• Kliniska prövningar ger tillgång till nya terapier

Diskutera alltid behandlingens biverkningar; till exempel ökar bevacizumab i kombination med kemoterapi biverkningar trots måttliga överlevnadsvinster.

Begränsningar i Nuvarande Kunskap

Kritiska kunskapsluckor kvarstår:

• Ingen asbestspecifik mutationssignatur har identifierats
• Stadieindelningssystem missar dolda metastaser som påträffas vid obduktioner
• Kirurgistudier är underdimensionerade (MARS hade endast 50 deltagare)
• Långtidsdata för immunterapi saknas
• Biomarkörer som PD-L1 förutsäger inte behandlingssvar

Molekylär heterogenitet gör ”one-size-fits-all”-behandlingar ineffektiva.

Rekommendationer för Patienter

Baserat på nuvarande evidens:

1. Bekräfta diagnosen med biopsi och BAP1-testning
2. Diskutera immunoterapi som förstahandsbehandling om det är aktuellt
3. Sök specialiserade centra för korrekt stadieindelning
4. Överväg kliniska prövningar för nya terapier
5. Adressera symptom tidigt: Hantera andnöd och smärta proaktivt
6. Genetisk rådgivning: Om familjehistoria tyder på BAP1-syndrom

Vid återfall inkluderar alternativen återupptagning av platina-pemetrexed eller vinorelbin.

Källinformation

Originalartikelns Titel: Perspectives on the Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma
Författare: Sam M. Janes, M.D., Ph.D., Doraid Alrifai, M.D., Ph.D., och Dean A. Fennell, M.D., Ph.D.
Tidskrift: The New England Journal of Medicine
Publiceringsdatum: 23 september 2021
DOI: 10.1056/NEJMra1912719
Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning från den ursprungliga publikationen.