Förstå systemisk lättkedjeamyloidos: orsaker, symtom och nya behandlingar

Innehållsförteckning

• Introduktion: Vad är AL-amyloidos?
• Hur AL-amyloidos utvecklas i kroppen
• Hur vanlig är AL-amyloidos?
• Symtom och klinisk presentation
• Att få en korrekt diagnos
• Stadieindelning och prognosbedömning
• Behandlingsstrategier och behandling
• Stödjande vård för symtom
• Sammanfattning och framtida inriktningar
• Källinformation

Introduktion: Vad är AL-amyloidos?

Systemisk immunoglobulin lättkedjeamyloidos (AL-amyloidos) är en allvarlig sjukdom där onormala proteiner ansamlas i organ och vävnader, vilket leder till progressiv skada och organsvikt. Under de senaste fyrtio åren har behandlingsstrategierna genomgått stora förändringar, vilket har gett betydande och stadiga framsteg i patientutfall.

Stora framsteg har gjorts genom behandlingar som riktar sig mot den underliggande plasmacellsrubbningen, huvudsakligen anpassade från behandlingar för multipelt myelom. Det senaste decenniet har sett anmärkningsvärda framsteg som gett nytt hopp för patienter med AL-amyloidos. Denna översikt fokuserar på nya insikter om sjukdomens utveckling, dess kliniska drag, riskstratifieringsmetoder och terapeutiska framsteg.

Amyloidos omfattar en grupp sjukdomar som orsakas av felvikning av ett lösligt prekursorprotein. Denna felvikning leder till bildandet av oligomerer, aggregat och amyloidfibriller som kännetecknas av veckade β-plattor, vilka deponeras extracellulärt i olika organ och vävnader. Resultatet är progressiv organdysfunktion, organsvikt och slutligen död.

Organdysfunktion uppstår på grund av arkitekturstörningar orsakade av amyloidavlagringar, direkta cytotoxiska effekter från proteinaggregat eller oligomerer, eller en kombination av båda. Hittills har 42 lösliga prekursoramyloidogena proteiner som kan bilda extracellulära amyloidfibriller identifierats.

Hur AL-amyloidos utvecklas i kroppen

Den definierande egenskapen hos systemisk amyloidos är onormal vikning av ett normalt lösligt prekursorprotein. Vid AL-amyloidos beror den onormala vikningen antingen på en proteolytisk händelse eller en aminosyrasekvens som gör en immunoglobulin lättkedja termodynamiskt och kinetiskt instabil, vilket leder till självaggregation.

Dessa aggregat interagerar med glykosaminoglykaner och serumamyloid P-protein, vilket främjar fibrillbildning och stabiliserar amyloidavlagringar i vävnader. Detta stör vävnadsarkitekturen och orsakar slutligen organdysfunktion. Ny evidens från laboratoriemodeller tyder på att amyloidogena prekursoraggregat också har direkta cytotoxiska effekter som bidrar till organdysfunktion.

AL-amyloidos är vanligtvis associerad med en plasmacellsrubbning som producerar lambda immunoglobulin lättkedjor i 75–80 % av fallen och kappa lättkedjor i de återstående 20–25 %. Den kromosomala translocationen t(11;14), som förenar immunoglobulin tungkedjelokuset och onkogenet cyklin D1, är karakteristisk för AL-amyloidos och förekommer i cirka 50 % av fallen.

Somatiska mutationer i IGLV-genfamiljen, som kodar för lättkedjans variabla region, minskar proteinstabiliteten, vilket underlättar amyloidfibrillbildning. Denna process innefattar flera steg:

1. Klonala plasmaceller i benmärgen utsöndrar antikroppar och fria lättkedjor i blodet
2. Lättkedjor viks fel och oligomeriserar
3. Oligomerer aggregerar till cross-β amyloidfibriller
4. Dessa fibriller deponeras i vävnader och orsakar organskada

Hur vanlig är AL-amyloidos?

Epidemiologiska data om AL-amyloidos är begränsade, främst på grund av avsaknad av omfattande populationsdatabaser. Förekomsten av denna sjukdom tenderar att öka med stigande ålder. I Olmsted County-projektet i Minnesota var den totala incidensen för AL-amyloidos 8,9 fall per 1 miljon personår mellan 1950 och 1989.

Detta ökade till 10,5 fall per 1 miljon personår mellan 1970 och 1989, och ökade ytterligare till 12,0 fall per 1 miljon personår mellan 1990 och 2015. En beräknad rå incidens på 10,4 fall per 1 miljon personår rapporterades över 38 länder.

Från och med 2018 hade cirka 74 000 fall av AL-amyloidos diagnostiserats globalt under de föregående 20 åren. Den beräknade incidensen var 10 fall per 1 miljon invånare, och den beräknade 20-åriga prevalensen var 51 fall per 1 miljon invånare.

En real-world-studie baserad på en amerikansk sjukvårdsförsäkringsdatabas visade en betydande ökning av prevalensen för AL-amyloidos, från 15,5 fall per 1 miljon invånare 2007 till 40,5 fall per 1 miljon invånare 2015, medan incidensen förblev stabil och varierade mellan 9,7 och 14,0 fall per 1 miljon personår.

Symtom och klinisk presentation

I majoriteten av fallen kännetecknas AL-amyloidos av en snabbt progressiv sjukdom med olika kliniska syndrom. Vanliga ospecifika symtom inkluderar trötthet och viktminskning; organspecifika symtom leder dock ofta till diagnos. Diagnostiska förseningar uppstår på grund av låg medvetenhet hos kliniker.

Njurarna påverkas vanligtvis vid AL-amyloidos (hos 60–70 % av patienterna). Njureffekter yttrar sig typiskt som:

• Nefrotiskt proteinuri (allvarlig proteinförlust i urin)
• Hypoalbuminemi (låga blodproteinvärden)
• Sekundär hyperlipidemi (förhöjda blodfettvärden)
• Ödem (svullnad)

Hjärtat är också ofta involverat (hos 70–80 % av patienterna), och hjärtpåverkan är den främsta dödsorsaken. Tidiga tecken inkluderar låg spänning på elektrokardiografi och koncentrisk ventrikelförtjockning på ekokardiografi, tillsammans med diastolisk dysfunktion. Patienter med kardiell AL-amyloidos löper risk för utveckling av atriella tromber och tromboemboliska komplikationer.

Nervsystemssymtom inkluderar småfiberneuropati och autonom dysfunktion, som yttrar sig som:

• Gastrointestinala motilitetsrubbningar
• Tidig mättnadskänsla
• Torra ögon och mun
• Ortostatisk hypotension (blodtrycksfall vid upprätt ställning)
• Neurogen blåsa

Andra karakteristiska fynd inkluderar makroglossi (förstorad tunga) hos cirka 10–20 % av patienterna, periorbitala ekymoser (tvättbjörnsögon) och submandibulär körtelförstoring. Leverpåverkan orsakar kolestas och hepatomegali, medan mjältpåverkan yttrar sig som funktionell hyposplenism.

Att få en korrekt diagnos

Ospecifika symtom kopplade till AL-amyloidos bidrar ofta till diagnostiska förseningar. Övervägande av AL-amyloidos är avgörande hos patienter med oförklarligt proteinuri, restriktiv kardiomyopati, perifer neuropati med autonoma drag, karpaltunnelsyndrom i båda handlederna eller hepatomegali utan avvikelser i bilddiagnostik.

Diagnosen AL-amyloidos kräver bevis på amyloidavlagringar i vävnad och bevis på en plasmacellsdyskrasi. Vävnadsamyloidavlagringar visar grön dubbelbrytning vid färgning med Kongorött och betraktade med polariseringsmikroskopi. Fin-nålsaspiration av bukfett är en enkel procedur som är positiv för amyloidavlagringar hos cirka 70–75 % av patienter med AL-amyloidos.

Om den kliniska misstanken är hög och bukfettaspiration är negativ, kan biopsi av ett drabbat organ vara nödvändig. Undersökning av prov från både bukfett och benmärgsbiopsier identifierar 85 % av patienter med AL-amyloidos.

Efter vävnadsdiagnos krävs bekräftelse genom påvisande av en plasmacellsdyskrasi via:

• Serum- eller urinimmunfiksationselektrofores
• Immunoglobulin fri lättkedjeanalys
• Närvaro av lambda- eller kappa-restrikerade plasmaceller i benmärg

Kardiell avbildning är avgörande för bedömning. Ekokardiografi med strain-avbildning och Doppler-tekniker identifierar tidiga tecken, medan kardiell magnetresonanstomografi ger information om myokardielltjocklek och extracellulärt volym. Avancerade tekniker som masspektrometri är viktiga för att bekräfta proteinsubenheten och särskilja mellan olika typer av amyloidos.

Stadieindelning och prognosbedömning

Överlevnaden hos patienter med systemisk AL-amyloidos är starkt beroende av allvarlighetsgraden av hjärtdysfunktion vid diagnos. Patienter diagnosticerade sent i den kliniska förloppet (när hjärtskadan ofta är avancerad) har en medianöverlevnad på 3–6 månader, medan patienter utan hjärtpåverkan kan överleva i många år.

Flera stadieindelningssystem använder biomarkörer för plasmacellsdyskrasi och hjärt- och njurpåverkan för att förutsäga utfall:

Mayo Clinic 2004 stadieindelningssystem:

• Stadium I: Varken troponin T >0,035 ng/ml eller NT-proBNP >332 pg/ml – Referensrisk
• Stadium II: En markör över gränsvärdet – 2,5 gånger högre dödsrisk
• Stadium III: Båda markörerna över gränsvärdet – 6,7 gånger högre dödsrisk

Mayo Clinic 2012 stadieindelningssystem (tillagt dFLC >180 mg/liter):

• Stadium I: 0 markörer över gränsvärdet – Referensrisk
• Stadium II: 1 markör över gränsvärdet – 1,7 gånger högre risk
• Stadium III: 2 markörer över gränsvärdet – 4,1 gånger högre risk
• Stadium IV: 3 markörer över gränsvärdet – 6,3 gånger högre risk

Europeisk modifiering (2013) identifierade mycket högriskpatienter med NT-proBNP >8500 pg/ml, som har 11,1 gånger högre dödsrisk. Boston University-systemet (2019) förutsäger median overall survival från >12 år för stadium I till 1 år för stadium IIIb.

Ett renalt stadieindelningssystem använder uppskattad glomerulär filtreringshastighet <50 ml/min/1,73 m² och urinproteinutsöndring >5 g/24 tim för att förutsäga 2-årsrisk för dialys:

• Stadium I: Båda kriterierna under gränsvärdet – 0–3 % risk
• Stadium II: Ett kriterium över gränsvärdet – 11–25 % risk
• Stadium III: Båda kriterierna över gränsvärdet – 60–75 % risk

Behandlingsstrategier och behandling

Betydande ökningar i överlevnadsgrad har observerats hos patienter med AL-amyloidos. En longitudinell naturalhistoriestudie som spänner över 40 år avslöjade en konsekvent förbättring av överlevnad över tid, med 5-års overall survival som ökade från 20 % på 1970-talet till 45 % på 2000-talet och översteg 60 % i nuvarande era.

Behandlingsmålen inkluderar att uppnå snabb och djup hematologisk respons (minskning av onormala lättkedjor) och organrespons. Djupet av hematologisk respons korrelerar med förbättrad organfunktion och överlevnad. Komplett hematologisk respons är associerad med de bästa utfallen, med median overall survival som inte uppnåtts vid 10 år.

Nuvarande behandlingsstrategier inkluderar:

1. Kemoterapiregimer som riktar sig mot plasmaceller
2. Proteasomhämmare (såsom bortezomib)
3. Immunmodulerande läkemedel
4. Monoklonala antikroppar
5. Stamcellstransplantation för berättigade patienter

Senaste framsteg inkluderar nya substanser som specifikt riktar sig mot amyloidavlagringar och användningen av kombinationsbehandlingar som har förbättrat responstakterna avsevärt. Introduktionen av daratumumab, en monoklonal antikropp, har visat särskilt lovande resultat i senare kliniska prövningar.

Stödjande vård för symtom

Stödjande vård är avgörande för att hantera symtom och förbättra livskvaliteten hos patienter med AL-amyloidos. Specifika stödjande åtgärder inkluderar:

Vid vätskeretention: Saltrestriktion och slingdiuretika
Vid ortostatisk hypotoni: Beteendemodifikationer, lårhöga strumpor och läkemedel inklusive midodrin, pyridostigmin eller droxidopa
Vid neuropati: Gabapentin, pregabalin, serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (duloxetin eller venlafaxin) och smärtlindrande medel
Vid diarré: Loperamid, difenoxylat-atropin, opiuntinktur, octreotid och tester för bakteriell överväxt i tunntarmen
Vid undernäring: Näringsstöd och övervakning

Dessa stödjande åtgärder hjälper till att hantera symtomen medan patienterna genomgår behandling för den underliggande plasmacellsrubbningen.

Sammanfattning och framtida inriktningar

Vården av patienter med systemisk AL-amyloidos har genomgått stora förändringar under de senaste fyrtio åren, vilket lett till betydande framsteg i behandlingsresultat. Stora framsteg har gjorts inom förståelsen av sjukdomspatogenes, förbättrad diagnostisk noggrannhet, utveckling av sofistikerade stagingsystem och implementering av effektiva behandlingar.

Aktuell forskning fortsätter att fokusera på att utveckla nya terapier som riktar sig både mot plasmacellklonen och amyloidavlagringarna direkt. Framtiden för AL-amyloidosbehandling ser lovande ut med pågående kliniska prövningar som undersöker nya läkemedel och kombinationsbehandlingar.

Tidig diagnos förblir avgörande för att förbättra utfallen, eftersom hjärtpåverkan vid diagnos signifikant påverkar överlevnaden. Ökad medvetenhet bland vårdpersonal och patienter om tecken och symtom på AL-amyloidos är essentiell för att minska diagnostiska förseningar.

Med fortsatt forskning och kliniska framsteg fortsätter prognosen för patienter med AL-amyloidos att förbättras, vilket ger hopp om bättre livskvalitet och längre överlevnad för dem som drabbats av denna allvarliga sjukdom.

Källinformation

Originalartikelns titel: Systemisk lättkedjeamyloidos
Författare: Vaishali Sanchorawala, MD
Publicering: The New England Journal of Medicine, 27 juni 2024
DOI: 10.1056/NEJMra2304088

Denna patientvänliga artikel är baserad på peer-granskad forskning från The New England Journal of Medicine. Den behåller alla ursprungliga data, statistik och klinisk information samtidigt som innehållet görs tillgängligt för patienter och vårdgivare.