Hormonbehandling och bröstcancerrisk: Östrogener, gestagener och miljöfaktorer

Hoppa till avsnitt

• Östrogener som cancerfrämjare
• Riskbedömning av miljööstrogener
• Gestagener och bröstcancerrisk
• Women's Health Initiative-resultat
• Rekommendationer för hormonbehandling
• Fullständig transkription

Östrogener som cancerfrämjare

Dr. Marc Lippman, MD, förklarar att östrogener främst fungerar som främjare av bröstcancer snarare än direkta cancerframkallande ämnen. Han använder en historisk analogi med cancerframkallande ämnen och främjare från försök med mössens öronskinn. En låg, icke-cancerframkallande dos av ett cancerframkallande ämne kombinerat med fysisk irritation (främjaren) resulterade i cancer. På samma sätt främjar östrogener tillväxten av bröstceller som redan har åsamkats genetisk skada.

Dr. Lippman ger ett kraftfullt kliniskt exempel med BRCA-mutationsbärare. Dessa kvinnor har en 90 % livstidsrisk att utveckla bröstcancer. Om de genomgår ooforektomi (borttagning av äggstockarna), vilket tar bort den primära källan till endogent östrogen, blir deras bröstcancerrisk minimal. Detta visar hur östrogenfrämjande krävs för att den underliggande genetiska predispositionen ska manifesteras.

Riskbedömning av miljööstrogener

Diskussionen med Dr. Anton Titov, MD, vänder sig till miljögifter som efterliknar östrogen, såsom de som finns i termopapperskvitton och plastflaskor. Dr. Marc Lippman, MD, erkänner att dessa föreningar är verkliga men förblir skeptisk till deras kvantitativa bidrag till bröstcancerrisk i en västlivsstil. Han pekar på studier av asiatiska kvinnor, där hög sojakonsumtion (en källa till fytoöstrogener) inte visar någon signifikant skillnad i bröstcancerrisk jämfört med de med lågt intag.

Dr. Lippman föreslår att den potenta effekten av kvinnans egna endogena östrogener sannolikt överskuggar effekten av dessa mindre miljöexponeringar. Han noterar ett viktigt undantag: vissa östrogener, som det beryktade dietylstilbestrol (DES), kan bilda DNA-addukter och fungera som sanna cancerframkallande ämnen, inte bara främjare. Detta belyser den nyanserade komplexiteten hos olika östrogena föreningar.

Gestagener och bröstcancerrisk

Dr. Marc Lippman, MD, identifierar gestagener som en huvudorsak till ökad bröstcancerrisk. Han förklarar det historiska sammanhanget: östrogenmonoterapi lindrade menopausala besvär men orsakade en dramatisk ökning av livmodercancer. Att tillsätta gestagener avsåg skydda livmoderslemhinnan, vilket det framgångsrikt gjorde.

Men till skillnad från i livmodern stimulerar gestagener tillväxt i bröstvävnaden. Dr. Lippman citerar bevis som visar att celldelningshastigheten i bröstet är högst under lutealfasen av menstruationscykeln när progesteronnivåerna är förhöjda. Dessutom visades hormonersättningsterapi innehållande östrogener plus gestagener öka brösttätheten på mammografi, en markör för proliferation.

Women's Health Initiative-resultat

Dr. Marc Lippman, MD, diskuterar de avgörande Women's Health Initiative (WHI)-försöken, som gav definitiva bevis om hormonterapirisker. Det första försöket randomiserade postmenopausala kvinnor till antingen placebo eller kombinerad östrogen plus gestagentherapi. Resultaten var slående: efter fem års användning hade incidensen av bröstcancer fördubblats i hormonterapigruppen.

Ett andra WHI-försök fokuserade på kvinnor som genomgått hysterektomi. Dessa kvinnor randomiserades att få östrogenmonoterapi (Premarin) eller placebo. I denna studie fanns ingen ökning av bröstcancerrisk associerad med enbart östrogen. Denna kritiska skillnad bekräftade att gestagenkomponenten var den primära drivkraften för den ökade bröstcancerrisk som observerats i det första försöket.

Rekommendationer för hormonbehandling

Baserat på bevisen ger Dr. Marc Lippman, MD, en stark klinisk åsikt om hormonterapi. Han uppger att gestagener är "fruktansvärda läkemedel för bröstcancerfrämjande" och inte bör ges till de flesta. Han betonar att de också är skadliga för kärlhälsan och hjärtsjukdomsrisk.

Samtalet med Dr. Anton Titov, MD, understryker vikten av att förstå mekanismerna för cancerfrämjande. För kvinnor som är oroade över bröstcancerrisk, särskilt de med familjehistoria eller genetisk predisposition, är det avgörande att undvika kombinerad östrogen-gestagentherapi. Resultaten förstärker varför aromatashämmare och tamoxifen, som blockerar östrogenets effekter, är effektiva för att förhindra canceråterfall genom att ta bort den främjande signalen.

Fullständig transkription

Dr. Marc Lippman, MD: Men det finns också östrogenliknande ämnen och miljögifter i miljön som folk talar om. Det finns till och med östrogenliknande ämnen, läste jag, i termopapper. Så du tar ditt ombordstigningskort, och det är ett termopapper; du tar ett kvitto från livsmedelsaffären, det har ett termopapper.

Dr. Anton Titov, MD: Hur är det med miljögifter som efterliknar östrogenhormoner?

Dr. Marc Lippman, MD: Ja, det här är en mycket viktig fråga. Men jag tenderar att vara relativt skeptisk. Jag håller med om att miljööstrogenerna är verkliga. De är de saker som kommer in i plastflaskor. De är alla möjliga saker. Några mycket, mycket skickliga forskare har visat dessa saker. Det är inte frågan.

Frågan är, hur kvantitativt bidrar de till bröstcancerrisk? Ett sätt att närma sig det är att titta på miljöer där människor exponeras för dessa saker. Så en av de huvudsakliga miljööstrogenerna var sojaliknande produkter från sojabönor och sådant.

Men om man tittar på till exempel asiatiska kvinnor som använder eller asiatiska kvinnor som inte använder sojaprodukter, är det ingen skillnad i bröstcancerrisk. Och förmodligen, enligt min mening, åtminstone i en västlivsstil, överskuggas dessa relativt små miljööstrogener av endogena östrogener. Det är ungefär som en födelsemärke på din nacke. Jag tror bara inte att det tillför för mycket.

Men det kan återstå att bevisas. Och jag skulle säga att det är en potentiellt fortfarande öppen fråga. Det finns en annan sak som vi behöver diskutera för att svara på din fråga, ärligt talat. Och det är, du måste förstå att östrogener fundamentalt anses vara främjare av cancer.

För att förstå vad jag pratar om måste du gå tillbaka till litteratur som är mellan ett cancerframkallande ämne och en främjare. Per definition är ett cancerframkallande ämne något som orsakar cancer. Och vanligtvis är det något som orsakar DNAskada. Ett klassiskt exempel, du kanske minns från epidemiologi, var från skorstensfejare.

Under lång tid i England på 1600-talet fick alla fejare scrotumhudcancer. Och varför får de cancer? Eftersom de klättrar upp och ner i skorstenar, får de dessa koltjäror, som innehåller elaka saker. Och de duschade inte lika bra som de kunde. De ackumulerades på vissa delar av deras kroppsytor, deras kropp, och de alla fick cancer. Det är fullständigt logiskt, okej.

Och så började folk studera det. Detta är data från 50- och 60-talen, men det är underbar litteratur. Det är fascinerande. Och en av modellerna de använde var mössens öronskinn. Möss har små öron, och de målade dessa öron med alla dessa cancerframkallande ämnen. Och säkert nog, mössen alla fick hudcancer på sina öron.

Och de gjorde många struktur-, aktivitets-, relationsstudier, olika mängder, olika doser. Och så småningom kunde man hitta en dos för de flesta av dessa cancerframkallande ämnen om man målade mindre och mindre. Så småningom i djuren, knappast förvånande, gav det inte cancer. Så man hade en dos-respons, eller hur?

Sedan gjorde de intressanta saker. De målade en dos av detta cancerframkallande ämne på örat vid en låg dos som inte skulle orsaka cancer. Och sedan började de göra detta. Du roterar örat eller skrapar det. Alla djur fick öroncancer. Men om de inte gav den låga dosen av det cancerframkallande ämnet, och de bara skrapade och irriterade örat, fick de inte cancer.

Så skrapandet och irritationen var en främjare av ett cancerframkallande ämnes effekt. I samma mening främjar östrogener genetiska händelser som redan inträffar hos kvinnor. Till exempel, formellt bevis för detta är att för kvinnor som bär BRCA-mutationer, kvinnor som har bröstcancergenen, har en 90 % chans att få bröstcancer under sin livstid.

Om dessa kvinnor kastreras—jag rekommenderar det inte—men om de råkar vara kastrerade, är deras risk för bröstcancer minimal eftersom östrogenerna inte är där för att främja den genetiska händelsen [BRCA-mutation]. Okej.

Varför berättade jag den här långa historien? Ett, det är intressant, men nummer två, jag berättade den här historien för att nu kommer den tillbaka till miljööstrogener. Vissa miljööstrogener är inte bara främjare som får bröstkörteln att växa. Men några av dem bildar östrogen-DNA-addukter.

Vissa östrogener bildar addukter på DNA och styrs till fel ställen. Eftersom dessa östrogener binder till östrogenreceptorn, translokeras de till cellkärnan. Dessa östrogener går till transkriptionellt aktiva platser. Och eftersom några av dem är katekolöstrogener, kan de orsaka DNA-mutationer. De binder till DNA, vilket förklarar varför ett annat östrogen var beryktat, dietylstilbestrol (DES).

Dietylstilbestrol (DES) orsakade cancer hos kvinnor, inte för att det främjade tumörer. Dietylstilbestrol (DES) orsakade DNA-addukter. Det var ett sant cancerframkallande ämne. Mycket intressant.

Dr. Anton Titov, MD: Hur är det med progesteron?

Dr. Marc Lippman, MD: Det är intressant. Ja, det är en fascinerande historia. Och det säger dig definitivt om komplexiteten å ena sidan, men enkelheten å andra sidan. Just det, och det förklarar definitivt exakt varför det förklarar varför östrogener är främjare, på samma sätt som en låg dos av ett cancerframkallande ämne kommer att orsaka hudcancer i mössörat.

Om du har exponering för vissa cancerframkallande ämnen kan du ta bort östrogenfrämjandet med en aromatashämmare eller tamoxifenliknande läkemedel. Du får inte cancer eftersom du inte främjar cancer. Du tar upp en extremt viktig poäng. En intressant poäng.

För länge sedan försökte folk lindra menopausala besvär hos kvinnor, och de gav dem östrogener när kvinnans östrogener försvann naturligt. Och de fann att när de gav kvinnor östrogener, som Premarin—underbara nyheter, kvinnor mådde bra. De mådde bra. De hade inte menopausala besvär. Deras hetplågor försvann. De var glada och allt var bra med världen, förutom att de alla fick livmodercancer.

De var verkligen låggradiga och lättbehandlade cancerformer. Men risken att få livmodercancer sköt i höjden när man började ge kvinnor östrogener eftersom de främjade tillväxten av endometriet i livmodern. Så, någon vis person sa, varför ger vi dem inte östrogener plus gestagener?

Eftersom vi alla vet att i den normala menstruationscykeln omvandlas det proliferativa endometriet som du har under första halvan av menstruationscykeln till ett icke-proliferativt, sekretoriskfas endometrium när du får gestagener under lutealfasen av din menstruationscykel. Och sedan när det slutar, fäller du ditt endometrium, och en kvinna har sin menstruation. Allt är bra med världen.

Så alla sa, inga problem här. Låt oss bara ge kvinnor östrogen, så att de mår bra. Och låt oss ge dem progestiner på det, så att de inte får endometriecancer. Låter helt logiskt. Förutom att det inte är sant. De får inte endometriecancer, men de får ännu mer bröstcancer.

För, till skillnad från livmodern, stimulerar progestiner tillväxten av det normala bröstet. Så om man gör små nålbioppsier av bröstet och mäter celldelning, mitosfrekvenser i bröstet hos en premenopaus kvinna, är den högst under lutealfasen av hennes menstruationscykel. Den ökar. Så det var redan känt för decennier sedan att progestiner sannolikt skulle stimulera bröstet.

Dessutom visades det i randomiserade studier som gjordes för många år sedan att bröstdensitet, ett tecken på proliferation vid mammografi, ökade när man satte kvinnor på östrogener plus progestiner, jämfört med enbart östrogener. Så det var helt förutsägbart.

Det var då någon äntligen kom till Women's Health Initiative-studien. Den randomiserade 8000 postmenopausala kvinnor till placebo eller 8000 postmenopausala kvinnor till östrogener plus progestiner. Det sorgliga resultatet av den studien var att efter fem år med östrogen plus progestin, så kallad hormonersättningsterapi, fördubblades incidensen av bröstcancer.

Så östrogener plus progestiner är fruktansvärda läkemedel när det gäller risk för bröstcancer. Intressant nog kvinnor som redan hade genomgått hysterektomi och för vilka det inte fanns någon anledning att ge progestiner eftersom det inte fanns någon livmoder att stimulera. En andra Women's Health Initiative-studie gjordes, där kvinnor som genomgått hysterektomi randomiserades till Premarin och östrogen mot ingenting.

Och intressant nog och underbart, i den studien fanns ingen ökning av risken för bröstcancer med enbart Premarin. Så den verkliga riskfaktorn är progestiner. Progestiner är fruktansvärda läkemedel för att främja bröstcancer. Dessutom är de förfärliga för kärlsystemet och hjärtsjukdomar. De borde helt enkelt inte ges till någon, för det mesta, är vad jag tycker.