Precisionsmedicin inom pediatrisk cancer: Hur genomisk testning vägleder målinriktad terapi

Hoppa till avsnitt

• Precisionsmedicin inom pediatrisk cancer
• Klinisk fallbeskrivning: Den medfödda tumören
• Genomisk testning avslöjar en TRK-mutation
• Målinriktad terapi med larotrectinib
• Bortom vävnadsursprung: En ny cancerklassificering
• Ett andra fall: FLT3-leukemi och quizartinib
• Pediatrisk onkologis framtid

Precisionsmedicin inom pediatrisk cancer

Precisionsmedicin innebär en grundläggande förändring inom behandlingen av barncancer. Metoden går ut på att välja målinriktad terapi baserad på de unika genetiska mutationer som finns i ett barns tumör. Som Dr. Shai Izraeli förklarar, fattas behandlingsbeslut inte längre enbart utifrån tumörens vävnads- eller organsursprung. Istället använder onkologer avancerad genomsekvensering för att identifiera specifika molekylära drivkrafter bakom cancern. Denna strategi kan helt förändra behandlingsförloppet och leda till bot, även i de mest komplexa fallen.

Klinisk fallbeskrivning: Den medfödda tumören

Dr. Shai Izraeli delar med sig av en kraftfull fallbeskrivning som belyser precisionsmedicinens betydelse. Hans team behandlade ett spädbarn som föddes med en stor medfödd tumör vid bröstkorgen. Tumören, som beskrevs som stor som en liten fotboll, diagnosticerades när barnet var fyra månader. Cancern bedömdes som inoperabel på grund av dess storlek och läge. Initial behandling med standardkemoterapi gav inget resultat. Trots cellgifter fortsatte den aggressiva tumören att växa, vilket skapade en allvarlig och till synes hopplös situation för barnet och hans familj.

Genomisk testning avslöjar en TRK-mutation

Inför en cancer som inte svarade på behandling, beslutade läkarteamet att genomföra omfattande genetisk analys av tumören. Detta beslut visade sig avgörande. Genomsekvensering avslöjade en specifik mutation i en gen kallad NTRK (ofta förkortad ”TRK”). Dr. Shai Izraeli kände igen mutationen direkt. Han hade nyligen läst en klinisk rapport om ett extremt ovanligt fall av leukemi med exakt samma TRK-mutation. I det rapporterade fallet hade forskare transplanterat den mänskliga leukemin till möss och botat dem med en experimentell TRK-hämmare. Dr. Izraeli sökte vidare online och upptäckte att samma TRK-hämmare, som senare identifierades som larotrectinib, redan var i kliniska prövningar på människor.

Målinriktad terapi med larotrectinib

Upptäckten av TRK-mutationen öppnade för en ny behandlingsväg. Barnet inkluderades i en klinisk prövning i Tyskland för att få den målinriktade TRK-hämmaren larotrectinib. Resultaten var mirakulösa. Läkemedlet, som gavs som en oral sirap, började verka inom två veckor. Dr. Shai Izraeli rapporterar att 90 % av den omfattande tumören hade försvunnit under den korta tiden. Inom några månader var tumören nästan helt borta. Den återstående cancern var då tillräckligt liten för att säkert avlägsnas kirurgiskt. Fallet visar hur en genetiskt målinriktad ”magisk kula” kan åstadkomma det som månader av konventionell kemoterapi misslyckades med.

Bortom vävnadsursprung: En ny cancerklassificering

Denna fallbeskrivning belyser ett stort paradigmskifte inom onkologi. Dr. Shai Izraeli betonar att tumörer inte längre enbart klassificeras efter vävnadsursprung, som leukemi, sarkom eller karcinom. Idag baseras klassificeringen i allt högre grad på de specifika genetiska avvikelser som driver cancertillväxt. TRK-mutationer är till exempel sällsynta men kan förekomma i många olika cancertyper, inklusive hjärntumörer, njurcancer och mjukdelstumörer. Eftersom dessa mutationer är ”behandlingsbara” – det vill säga att det finns målinriktade läkemedel mot dem – är det avgörande att identifiera dem genom genomisk testning för varje barn med cancer. Detta tillvägagångssätt säkerställer att patienten får den mest precisa och effektiva behandling som finns.

Ett andra fall: FLT3-leukemi och quizartinib

Dr. Izraeli ger ytterligare ett övertygande exempel på precisionsmedicinens framgång, denna gång inom akut myeloisk leukemi (AML). Han behandlade ett barn vars leukemi inte svarade på standardkemoterapi. Genomisk profilering av leukemicellerna avslöjade en aktivering av en signalmolekyl kallad FLT3. Denna genetiska förändring gjorde cancern aggressiv och resistent mot behandling. Barnet behandlades sedan med en högdos FLT3-hämmare, som quizartinib. Detta målinriktade tillvägagångssätt förde leukemin i remission, och barnet anses nu botat. Fallet visar ytterligare att identifiering och inriktning mot cancerens underliggande orsak kan ge framgång där konventionella behandlingar misslyckas.

Pediatrisk onkologis framtid

Precisionsmedicinens era är en otroligt spännande tid inom pediatrisk onkologi. Dr. Shai Izraeli tror att det kommer att bli standard att testa varje barns cancer för en bred uppsättning genetiska avvikelser. Även om han påpekar att dessa målinriktade terapier inte är fria från biverkningar och inte är en universallösning, representerar de ett monumentalt steg framåt. Ackumuleringen av dessa ”magiska kulor” innebär att fler barn med sällsynta och svårbehandlade cancerformer kommer att få effektiva behandlingsalternativ. Dr. Izraeli avslutar med en stark optimism och uttrycker sin tro på att en era där varje barn med cancer kan botas är inom räckhåll för nästa generations läkare.

Fullständig transkript

Dr. Anton Titov: Precisionsmedicin innebär att vi måste välja målinriktad cancerbehandling baserad på unika tumörmutationer. Behandling bygger inte enbart på en tumörs vävnads- eller organsursprung.

En framstående expert inom pediatrisk cancer delar en anmärkningsvärd patients berättelse. Den illustrerar hur tumörgenomisk sekvensering kan förändra behandlingsförloppet och leda till bot.

Professor Izraeli, kan du berätta om ett kliniskt fall med en pediatrisk cancerpatient? En situation som belyser några av de ämnen vi diskuterat om barncancer, särskilt leukemi?

Dr. Shai Izraeli: Jag kan ge ett exempel som inte är leukemi, men som ändå är mycket talande. Vi var mycket entusiastiska över detta fall.

Det visar den generella betydelsen av precisionsmedicin över olika tumörtyper. Vi bedriver precisionsmedicin för pediatrisk cancer här på vårt sjukhus. Vi är inte enbart en leukemiaavdelning – vi behandlar alla typer av cancer.

Vi hade ett barn med en medfödd tumör. Han föddes med tumören, men den diagnosticerades först när han var fyra månader. Då hade han en tumör nästan stor som en liten fotboll, fäst vid bröstkorgen.

Tumörtypen är inte så viktig, men cancern var inoperabel. Vi behandlade den med kemoterapi, men den växte trots cellgiftsbehandling.

Då beslutade vi oss för att genomiska testa tumören. I cancergenomet hittade vi en genetisk avvikelse i en gen som kallas TRK.

Jag blev mycket entusiastisk när jag såg denna avvikelse. Anledningen var att jag några månader tidigare läst en klinisk rapport om ett extremt ovanligt leukemifall med exakt samma TRK-mutation.

Då fanns inget läkemedel tillgängligt mot denna mutation. Men onkologer hade transplanterat leukemin till möss och botat dem med en TRK-hämmare.

Som ni vet, vad gör viktiga läkare? De går till Doktor Google, eller hur?

Jag gick till Doktor Google. Då visade det sig att denna TRK-hämmare redan var i kliniska prövningar.

Vi återvände till barnet. Han hade en mycket stor tumör vid revbenen. Vi behandlade honom med denna nya TRK-hämmare [larotrectinib] i en klinisk prövning i Heidelberg, Tyskland. Idag är prövningen öppen även här.

Tumören försvann helt! TRK-hämmaren ges som en sirap, peroralt. Redan inom två veckor var 90 % av tumören borta.

Efter några månader var tumören nästan helt försvunnen. Resten kunde vi avlägsna kirurgiskt.

Varför valde jag att ge ett exempel på en solid tumör, när du bad om en klinisk vignett om leukemi?

Dr. Anton Titov: Du förstår redan.

Dr. Shai Izraeli: Eftersom jag kände till denna TRK-hämmare från leukemi. Men det här är typiskt för precisionsmedicinsk cancerbehandling idag.

TRK-mutationer är sällsynta. De är inte vanliga, men de förekommer inte bara i en specifik tumörtyp. De är inte unika för leukemi, där de är extremt ovanliga.

Dessa mutationer finns också i hjärntumörer, njurcancer och andra cancertyper. De uppträder i en liten andel av tumörer.

Men exemplet visar varför det är så viktigt att testa varje barn med cancer för breda genetiska avvikelser. Då kan vi hitta en mutation som går att behandla med ett specifikt målinriktat läkemedel.

Då ska vi använda det målinriktade läkemedlet, och inget annat. Det är så vi kommer att arbeta de kommande åren. Det är ett exempel på modern precisionsmedicin.

Dr. Anton Titov: Tumörer klassificeras inte längre enbart efter vävnadstyp, som leukemi, mjukdelstumörer, karcinom eller hjärntumörer.

Idag klassificeras de efter de genetiska avvikelser som orsakar cancern. Det är ett exempel.

Ett annat exempel på målinriktad terapi: Vi hade ett barn med akut myeloisk leukemi. Leukemin svarade inte på någon behandling.

Dr. Shai Izraeli: Då fick vi reda på att det fanns en aktivering av en signalmolekyl som heter FLT3 i AML. Detta barn gick också in i remission efter behandling med en högdos FLT3-hämmare [quizartinib]. Han är botad nu.

Jag tror att vi lever i en mycket spännande era för precisionsmedicin. Vi har nu några magiska kulor.

Dr. Anton Titov: Dessa är målinriktade, precisa cancerläkemedel. Det är inte bara magi – det finns också biverkningar och utmaningar.

Det är viktigt att inte ge överdrivna förhoppningar. Men jag tror att en era där varje barn med cancer kan botas ligger inom räckhåll för en läkare som precis börjat sin karriär.