Fem års behandling med ocrelizumab vid relapserande multipel skleros: Långsiktiga fördelar och säkerhet

Innehållsförteckning

• Inledning: Varför denna forskning är viktig
• Studiedesign och metoder
• Patientkarakteristika och deltagande
• Kliniska resultat: Relapsfrekvens och funktionsnedsättning
• MRI-resultat: Hjärnlesionsaktivitet och volymförändringar
• Säkerhetsprofil över 5 år
• Vad dessa resultat betyder för patienter
• Studiebegränsningar
• Rekommendationer för patienter
• Källinformation

Inledning: Varför denna forskning är viktig

Multipel skleros (MS) är en kronisk neurologisk sjukdom där immunsystemet angriper nervfibrernas skyddande hinna. Vid relapserande multipel skleros (RMS) uppträder perioder med nya eller försämrade symtom, följda av återhämtning. Ocrelizumab är en målinriktad behandling som specifikt minskar antalet B-celler – en typ av immunceller som anses spela en nyckelroll vid MS-progression.

Denna studie följde patienter i fem år för att undersöka de långsiktiga effekterna och säkerheten hos ocrelizumab. Studien jämförde patienter som inledde behandling med ocrelizumab tidigt med dem som bytte från interferon efter två år. Kunskap om långsiktiga utfall är avgörande för patienter som ska fatta behandlingsbeslut som kan påverka deras livskvalitet under många år framöver.

Studiedesign och metoder

Studien sammanförde data från två identiska fas III-studier, OPERA I och OPERA II. Dessa var randomiserade och dubbelblinda, vilket innebar att varken patienter eller forskare visste vem som fick vilken behandling under de första två åren. Därefter följde en öppen förlängningsfas på tre år där alla deltagare fick ocrelizumab.

Under de inledande två åren fick patienterna antingen ocrelizumab (600 mg som infusion var 24:e vecka) eller interferon beta-1a (44 μg tre gånger i veckan). De som bytte från interferon till ocrelizumab i förlängningsfasen fick sin första dos som två infusioner om 300 mg med två veckors mellanrum. Följande utfallsmått dokumenterades:

• Årlig relapsfrekvens (antal relapser per år)
• Funktionsnedsättningsprogression bekräftad över 24 veckor
• Funktionsförbättring bekräftad över 24 veckor
• Hjärn-MRI-aktivitet (nya eller förstärkta lesioner)
• Förändringar i hjärnvolym över tid
• Säkerhetsmått och biverkningar

Studien inkluderade från början 1 656 patienter, varav 1 325 gick vidare till förlängningsfasen. Den kliniska uppföljningen avslutades den 5 februari 2018, vilket gav data för upp till fem år.

Patientkarakteristika och deltagande

Deltagarna var jämnt fördelade mellan behandlingsgrupperna. Medelåldern var cirka 37 år och cirka 66 % var kvinnor. Medelvärdet på Expanded Disability Status Scale (EDSS) var 2,8 vid studiestart, vilket indikerar mild till måttlig funktionsnedsättning.

Av de 827 patienter som inledde med ocrelizumab gick 702 (84,9 %) in i förlängningsfasen och 623 (75,3 %) fullföljde till år 5. Av de 829 som inledde med interferon beta-1a gick 623 (75,2 %) in i förlängningsfasen och 551 (66,5 %) fullföljde till år 5. Totalt fullföljde 88,6 % av dem som påbörjade förlängningsfasen till år 5, vilket motsvarar 71 % av den ursprungliga gruppen.

Patienterna fick i genomsnitt 7,3–7,4 doser ocrelizumab under förlängningsfasen, utan signifikant skillnad mellan de som fortsatte med ocrelizumab och de som bytte från interferon.

Kliniska resultat: Relapsfrekvens och funktionsnedsättning

Patienter som fortsatte med ocrelizumab behöll en låg relapsfrekvens under hela 5-årsperioden. Den årliga relapsfrekvensen förblev stabil och låg:

• År 1: 0,14 relapser per år
• År 2: 0,13 relapser per år
• År 3: 0,10 relapser per år
• År 4: 0,08 relapser per år
• År 5: 0,07 relapser per år

Patienter som bytte från interferon till ocrelizumab upplevde en signifikant minskning av relapsfrekvensen med 52 % (från 0,20 under år 2 till 0,10 under år 3), en effekt som höll i sig under år 4 och 5 (0,08 respektive 0,07). Under förlängningsfasen fanns ingen skillnad i relapsfrekvens mellan grupperna.

Andelen patienter med funktionsnedsättningsprogression bekräftad över 24 veckor var signifikant lägre i gruppen som kontinuerligt fått ocrelizumab vid flera tidpunkter:

• År 2: 7,7 % mot 12,0 % (p=0,005)
• År 3: 10,1 % mot 15,6 % (p=0,002)
• År 4: 13,9 % mot 18,1 % (p=0,03)
• År 5: 16,1 % mot 21,3 % (p=0,014)

Detta motsvarar en relativ minskning med 31 % av funktionsnedsättningsprogression vid år 5 för patienter som inledde med ocrelizumab tidigt. Hazardkvoten under inledningsfasen var 0,60 (95 % KI 0,43–0,84, p=0,003), vilket indikerar en 40 % lägre risk för progression med ocrelizumab.

När det gäller funktionsförbättring hade patienter med kontinuerlig ocrelizumabbehandling numeriskt högre frekvens av förbättring vid alla mättillfällen, med statistisk signifikans vid år 5 (25,8 % mot 20,6 %, p=0,046).

MRI-resultat: Hjärnlesionsaktivitet och volymförändringar

MRI-resultaten visade tydliga skillnader i sjukdomsaktivitet. Patienter som fortsatte med ocrelizumab behöll en nästan fullständig undertryckning av nya hjärnlesioner under hela 5-årsperioden:

Gadoliniumförstärkta lesioner (tecken på aktiv inflammation): - År 2: 0,017 lesioner per skanning - År 3: 0,005 lesioner per skanning - År 4: 0,017 lesioner per skanning - År 5: 0,006 lesioner per skanning

Nya eller förstorade T2-lesioner (tecken på ny sjukdomsaktivitet): - År 2: 0,063 lesioner per skanning - År 3: 0,091 lesioner per skanning - År 4: 0,080 lesioner per skanning - År 5: 0,031 lesioner per skanning

Patienter som bytte från interferon till ocrelizumab uppvisade nästan fullständig undertryckning av MRI-aktivitet efter bytet: - Gadoliniumförstärkta lesioner minskade från 0,491 vid år 2 till 0,007 vid år 3 - Nya T2-lesioner minskade från 2,583 vid år 2 till 0,371 vid år 3

Förändringar i hjärnvolym visade signifikanta fördelar med kontinuerlig ocrelizumabbehandling. Vid år 5 hade patienter med kontinuerlig behandling signifikant mindre hjärnvolymsförlust jämfört med de som bytte från interferon: - Hela hjärnan: -1,87 % mot -2,15 % (p<0,01) - Grå substans: -2,02 % mot -2,25 % (p<0,01) - Vit substans: -1,33 % mot -1,62 % (p<0,01)

Andelen patienter med ingen tecken på sjukdomsaktivitet (NEDA – ingen relaps, progression eller nya MRI-lesioner) var signifikant högre i gruppen med kontinuerlig ocrelizumab både under inledningsfasen (48,5 % mot 27,8 %, p<0,001) och under hela 5-årsperioden (35,7 % mot 19,0 %, p<0,001).

Säkerhetsprofil över 5 år

Säkerhetsanalysen omfattade alla patienter som behandlats med ocrelizumab under 5-årsperioden. Den totala frekvensen av biverkningar stämde överens med tidigare rapporter, och inga nya säkerhetsrisker upptäcktes vid långtidsbehandling.

De vanligaste biverkningarna var: - Infektioner i övre luftvägarna: 47,0 händelser per 100 patientår - Urinvägsinfektioner: 16,7 händelser per 100 patientår - Nasofaryngit: 15,5 händelser per 100 patientår - Huvudvärk: 14,5 händelser per 100 patientår

Allvarliga biverkningar inträffade med en frekvens av 10,2 händelser per 100 patientår. De vanligaste allvarliga biverkningarna var: - Infektioner: 2,6 händelser per 100 patientår - Nervsystemsrelaterade sjukdomar: 1,4 händelser per 100 patientår - Cancer: 0,8 händelser per 100 patientår

Under studien inträffade 12 dödsfall (0,5 händelser per 100 patientår), varav inga bedömdes ha samband med ocrelizumab. Frekvensen av allvarliga infektioner var 2,6 per 100 patientår, och frekvensen av cancer var 0,8 per 100 patientår.

Vad dessa resultat betyder för patienter

Denna 5-årsstudie ger starkt stöd för att tidig och kontinuerlig behandling med ocrelizumab ger långvariga fördelar för patienter med relapserande multipel skleros. Resultaten visar att tidig insättning av ocrelizumab leder till bättre långsiktiga utfall jämfört med att inleda med interferon och byta senare.

Patienter som inledde med ocrelizumab tidigt uppvisade signifikant mindre funktionsnedsättningsprogression över 5 år (16,1 % mot 21,3 %), vilket motsvarar en relativ minskning med 31 %. De behöll också nästan fullständig undertryckning av nya hjärnlesioner och upplevde mindre hjärnvolymsförlust – en viktig faktor eftersom hjärnatrofi hänger samman med långsiktig funktionsnedsättning vid MS.

Säkerhetsprofilen förblev oförändrad under 5 år utan nya säkerhetsproblem. Detta är särskilt viktigt för patienter som överväger långsiktig behandling.

Studiebegränsningar

Trots att studien ger värdefull långtidsdata finns det flera begränsningar. Den klassas som klass III-evians eftersom den initiala randomiseringen avslöjades när patienterna gick in i förlängningsfasen, vilket kan ha introducerat bias.

Förlängningsfasen var öppen, vilket innebar att både patienter och läkare visste att de fick ocrelizumab, vilket kan ha påverkat rapporteringen av utfall. Dessutom inkluderades inte patienter som avbröt behandlingen i de senare analyserna, vilket kan ha påverkat resultaten om avhoppen skilde sig.

Studien jämförde ocrelizumab med interferon beta-1a, som inte är den mest effektiva MS-behandlingen idag. Jämförelser med andra högeffektiva terapier skulle vara värdefulla för framtida forskning.

Rekommendationer för patienter

Utifrån denna forskning bör patienter med relapserande multipel skleros överväga att:

1. Diskutera tidig behandling med högeffektiva terapier som ocrelizumab med sin neurolog, eftersom tidig insats verkar ge bättre långsiktiga resultat
2. Förstå de långsiktiga fördelarna med kontinuerlig behandling, inklusive minskad funktionsnedsättningsprogression och färre nya hjärnlesioner
3. Var medveten om säkerhetsprofilen och håll uppsikt över tecken på infektion under behandling
4. Upprätthålla regelbunden uppföljning med vårdteamet för att följa upp behandlingseffekt och eventuella biverkningar
5. Överväga att delta i kliniska studier för att bidra till kunskapsutvecklingen kring långsiktig MS-behandling

Patienter bör ha öppna samtal med sina vårdgivare om behandlingsalternativ, med hänsyn till både möjliga fördelar och risker med olika terapier.

Källinformation

Originalartikelns titel: Five years of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis: OPERA studies open-label extension

Författare: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Douglas L. Arnold, MD, Amit Bar-Or, MD, Bruno Brochet, MD, Robert T. Naismith, MD, Anthony Traboulsee, MD, Jerry S. Wolinsky, MD, Shibeshih Belachew, MD, PhD, Harold Koendgen, MD, PhD, Victoria Levesque, PhD, Marianna Manfrini, MD, Fabian Model, PhD, Stanislas Hubeaux, MSc, Lahar Mehta, MD, och Xavier Montalban, MD, PhD

Publikation: Neurology 2020;95:e1854–e1867. doi:10.1212/WNL.0000000000010376

Kliniska studieidentifierare: NCT01247324/NCT01412333

Denna patientanpassade artikel bygger på peer-granskad forskning publicerad i Neurology, den officiella tidskriften för American Academy of Neurology.