Behandling av hjärnleukemi: Framsteg och utmaningar inom pediatrisk onkologi

Hoppa till avsnitt

• Utmaningen med hjärnleukemi
• Historisk behandling och toxicitet
• Moderna behandlingsmetoder
• Långtidskonsekvenser för överlevare
• Aktuell forskningsinriktning på biologi
• Upptäckt av metaboliskt enzym
• Immunundvikande i hjärnan
• Framtida behandlingsmål

Utmaningen med hjärnleukemi

Spridning av leukemi till hjärnan är ett stort problem inom pediatrisk onkologi. Dr. Shai Izraeli, MD, förklarar att barn med leukemi ofta redan vid diagnos har leukemiceller i hjärnan eller hjärnhinnorna. Denna infiltration är en viktig orsak till behandlingsmisslyckanden, eftersom återfall ofta uppstår i detta skyddade område.

Historisk behandling och toxicitet

Före 1970-talet var barnleukemi i stort sett obotbart. Dr. Shai Izraeli, MD, påpekar att även om nya läkemedel uppnådde remission i benmärgen, återvände leukemin till hjärnan hos 75 % av barnen. Den första lösningen var profylaktisk strålbehandling av hjärnan, vilket ökade botningsfrekvensen till cirka 40–50 %. Men detta fick en stor kostnad för hjärnans utveckling, med en genomsnittlig minskning på 10 IQ-poäng.

Moderna behandlingsmetoder

Moderna protokoll har i stor utsträckning avvecklat profylaktisk hjärnbestrålning på grund av dess allvarliga biverkningar. Dr. Shai Izraeli, MD, uppger att strålbehandling nu endast används när leukemi upptäcks i hjärnan. Nuvarande standardvård innebär höga doser systemisk kemoterapi och injektioner av läkemedel direkt i ryggmärgskanalen (intratekal kemoterapi) för att behandla eller förebygga leukemi i centrala nervsystemet (CNS).

Långtidskonsekvenser för överlevare

Trots framsteg har behandlingarna av hjärnleukemi långvariga konsekvenser. Dr. Shai Izraeli, MD, noterar att även barn som växer upp och blir vuxna, inklusive vissa professorer, ofta drabbas av nedsatt intellektuell förmåga. Dessutom har överlevare en ökad risk att utveckla sekundära tumörer i hjärnan senare i livet, vilket understryker behovet av mindre toxiska behandlingar.

Aktuell forskningsinriktning på biologi

Enligt Dr. Izraeli är den stora utmaningen idag dubbel. Först måste forskare hitta bättre biomarkörer för att avgöra vilka patienter som behöver mer eller mindre CNS-riktad terapi. För det andra, och viktigare, måste de förstå den unika biologin bakom hur leukemiceller överlever i hjärnan, en miljö som är ogästvänlig för de flesta celler.

Upptäckt av metaboliskt enzym

Dr. Shai Izraeli, MD, leder ett forskningssamarbete för att förstå hur leukemiceller överlever i hjärnans "öken", som saknar näring, glukos, syre och fettsyror. Hans team, som samarbetar med grupper i Glasgow, Technion och City of Hope, upptäckte nyligen ett nyckelenzym i fettsyrametabolismen. Leukemiceller använder detta enzym för att producera eget fett för överlevnad, vilket ger ett lovande nytt mål för behandling som kan hämma och specifikt döda hjärnleukemi.

Immunundvikande i hjärnan

En annan anledning till att leukemiceller trivs i hjärnan är deras förmåga att undvika immunsystemet. Dr. Izraeli hänvisar till en publikation som visar att naturliga mördarceller (NK-celler), som är viktiga för att döda cancerceller, inte tränger in effektivt i hjärnan. Detta skapar en skyddad fristad där leukemiceller kan undgå immunövervakning och fortplanta sig.

Framtida behandlingsmål

Det slutgiltiga målet är att behandla hjärnleukemi på ett smartare sätt med mindre biverkningar. Dr. Shai Izraeli, MD, betonar att eftersom 50 % av alla leukemiåterfall sker i hjärnan är det avgörande att lösa detta problem. Hans forskning om leukemicellers metaboliska anpassningar och immunundvikande strategier i CNS banar väg för precisionsmedicinska metoder som en dag kan bota hjärnleukemi utan att skada friskt hjärnvävnad.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Eftersom fler barn med leukemi botas är förebyggande och framgångsrik behandling av leukemiinfiltration i hjärnan, utan toxicitet, ett mycket viktigt mål. Hur kan precisionsmedicin användas för att behandla leukemiinfiltration i hjärnan hos barn?

Ledande cancerexpert, spridning av leukemi till hjärnan är ett stort problem. Barn med leukemi har ofta redan leukemiceller i hjärnan vid diagnos. Leukemiceller sprider sig till hjärnhinnorna och in i hjärnan.

Du medförfattade en artikel om att behandla leukemi i hjärnan mer effektivt. Eftersom återfall av leukemi ofta också sker i hjärnan.

Dr. Shai Izraeli, MD: Barnleukemi i hjärnan är ett mycket viktigt problem vid behandling av leukemi hos barn. Före 1970-talet botades inte barn med leukemi. Sedan kom flera effektiva cancermediciner. Leukemi försvann från benmärgen, men återvände till hjärnan hos 75 % av barnen.

Då insåg vi att man måste ge profylaktisk behandling till hjärnan på varje barn med leukemi. Metoden var strålbehandling. Då botades cirka 40 till 50 % av barnen från leukemi, men kostnaden i form av hjärnskador var enorm.

Det ledde till en genomsnittlig minskning med 10 IQ-poäng efter strålbehandling av hjärnan. Idag bestrålar vi nästan aldrig hjärnan. Vi gör ibland strålbehandling när leukemi upptäcks i hjärnan, men vi ger kemoterapi till hjärnan.

Vi ger mycket höga doser av vissa cancermediciner i venen. Vi injicerar också läkemedel i ryggmärgskanalen mot leukemi. Detta har också toxiska effekter.

Nu har vi uppföljningar 10 till 20 år senare. Barnen som botades från leukemi är nu normala vuxna. Jag känner några professorer som botades från leukemi, men i allmänhet lider de av nedsatt intellektuell förmåga.

Dr. Anton Titov, MD: Barn som överlevde leukemi och växte upp har också en ökad risk för sekundära tumörer i hjärnan.

Dr. Shai Izraeli, MD: Vår stora utmaning idag är dubbel. Ett problem är att identifiera bättre biomarkörer vid leukemi. Vi måste veta vem som behöver mer och vem som behöver mindre cancerbehandling till hjärnan.

Sedan måste vi också förstå biologin hos leukemi bättre. Vi måste förstå varför leukemiceller lever i hjärnan.

Dr. Anton Titov, MD: Skulle vi kunna behandla hjärnleukemi smartare?

Dr. Shai Izraeli, MD: Det är vad vi på Schneider Hospital gör. Vi behandlar hjärnleukemi. Vi samarbetar med andra cancerforskningsgrupper.

Vi arbetar med pediatriska onkologispecialister i Glasgow med Dr. Chris Halsey, och på Technion med Dr. Eyal Gottlieb, samt i City of Hope i Los Angeles. Vi har en hel grupp som samarbetar i kliniska prövningar av CNS-leukemi.

Vi presenterade nyligen vid American Society of Hematology en upptäckt av ett enzym som är involverat i fettsyrametabolismen i leukemi. Leukemiceller behöver fettsyror för att överleva i hjärnan.

Hjärnan är egentligen en mycket dålig miljö för en blodcell. Det är därför det vanligtvis inte finns några blodceller i hjärnan. Det är som en öken. Hjärnan har ingen näring för celler.

Vi fann att leukemiceller har en metod att börja producera fett inuti cellerna. Vi hoppas att vi kan hämma detta cancerenzym. Då kan vi specifikt bota leukemi i hjärnan.

Det är en mycket stor utmaning, men det är ett av de cancerforskningsområden vi fokuserar på vid metastatisk pediatrisk leukemi. Miljön är också mer syrefattig i hjärnan. Hjärnan är inte en bra plats för cancerceller att leva i.

Det finns nästan ingen mat, ingen glukos, inget protein, inga vitaminer, inga fettsyror någonstans i hjärnan. Det finns inget syre, men leukemicellerna flyr ändå till hjärnan.

Vi visade i en annan publikation att en anledning till att leukemiceller växer i hjärnan är att de kan undvika vissa immunceller. Vi visade att de naturliga mördarcellerna inte tränger in i hjärnan.

Men vi måste döda cancerceller i hjärnan, eftersom leukemiåterfall idag lyckligtvis är så sällsynta. Cirka 50 % av alla återfall av leukemi sker i hjärnan.

Dr. Anton Titov, MD: Återigen, du behöver inte vara vetenskapsman eller leukemiläkare för att förstå att leukemi i hjärnan inte är en bra sak.