Ofatumumab visar överlägsen effekt jämfört med teriflunomid för nydiagnostiserade patienter med multipel skleros

Innehållsförteckning

• Introduktion: Varför tidig behandling är viktig vid MS
• Studiemetodik: Hur studien genomfördes
• Deltagarkarakteristika: Vilka ingick i studien
• Nyckelresultat: Detaljerade resultat med siffror
• Säkerhetsprofil: Biverkningar och tolerabilitet
• Kliniska implikationer: Vad detta betyder för patienter
• Studiebegränsningar: Vad forskningen inte kunde visa
• Rekommendationer: Handlingsbara råd för patienter
• Källinformation

Introduktion: Varför tidig behandling är viktig vid MS

Multipel skleros (MS) är den vanligaste kroniska inflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomen i centrala nervsystemet hos unga vuxna och en ledande orsak till icke-traumatisk funktionsnedsättning. Hos patienter med relapserande MS (RMS) trodde man tidigare att funktionsnedsättningen ackumulerades i etapper – först orsakad av ofullständig återhämtning efter relapser, sedan av progression oberoende av relapser.

Nyare forskning visar dock att både relapser med ofullständig återhämtning och progression oberoende av relapsaktivitet (PIRA) bidrar till funktionsnedsättning redan från sjukdomsdebut, om än i varierande grad. Studier indikerar att neuroaxonförlust – den främsta drivkraften bakom neurodegeneration och irreversibel progression vid avancerad MS – redan kan vara betydande vid tidig RMS.

Yngre patienter med RMS uppvisar vanligtvis högre klinisk och MR-aktivitet, samt mer uttalad akut axonskada. Neuronal- och hjärnvolymsförlust inleds tidigt i sjukdomsförloppet, där hög grad av funktionsnedsättning, hög lesionsbelastning och låg hjärnvolym är associerade med sämre prognos.

Effekten av sjukdomsmodifierande terapier (SMT) på MS-relaterad funktionsnedsättning är åldersberoende, där yngre patienter i tidiga sjukdomsstadier får störst nytta. Detta gör tidig behandling med högeffektiva SMT som kan bromsa ackumulering av funktionsnedsättning avgörande, även om praktiska hinder ofta försvårar tidig insats med dessa mer effektiva behandlingar.

Studiemetodik: Hur studien genomfördes

Denna analys granskade data från fas III-studierna ASCLEPIOS I och II, som var randomiserade, dubbelblinda, dubbeldummy-, aktivkontrollerade, multicentriska studier med identisk design genomförda samtidigt på patienter med relapserande multipel skleros. Studierna är registrerade på ClinicalTrials.gov (NCT02792218 och NCT02792231).

Deltagarna randomiserades (1:1) till att få antingen:

1. Ofatumumab: 20 mg subkutant var fjärde vecka (med start vecka 4 efter initial dosering av 20 mg dag 1, 7 och 14)
2. Teriflunomid: 14 mg oralt en gång dagligen

Behandlingen pågick i upp till 30 månader. Analysen fokuserade specifikt på den protokoll-definierade subpopulationen med nyligen diagnostiserade, obehandlade (RDTN) – deltagare som fått RMS-diagnos inom 3 år före screening och som inte tidigare behandlats med någon sjukdomsmodifierande terapi.

Forskarna analyserade flera slutpunkter för att bedöma behandlingsfördelar:

• Årlig relapsfrekvens (ARR): antal bekräftade MS-relapser standardiserade till 1 år
• Bekräftad försämring av funktionsnedsättning (CDW) vid 3 och 6 månader mätt med EDSS-förändringar
• Progression oberoende av relapsaktivitet (PIRA) vid 3 och 6 månader
• MR-mått: gadoliniumförstärkta T1-lesioner, nya/förstorade T2-lesioner, hjärnvolymsförändringar
• Ingen tecken på sjukdomsaktivitet (NEDA-3): inga relapser, ingen funktionsnedsättning, ingen MR-aktivitet
• Neurofilament lätt kedja (NfL)-koncentration: biomarkör för nervskada
• Säkerhetsutfall: biverkningar, allvarliga biverkningar och avbrottsfrekvenser

Deltagarkarakteristika: Vilka ingick i studien

Av de 1 882 deltagarna i ASCLEPIOS-studierna uppfyllde 615 (32,7%) kriterierna för nyligen diagnostiserade, obehandlade MS-patienter. Dessa fördelades på:

• Ofatumumab-grupp: 314 patienter
• Teriflunomid-grupp: 301 patienter

RDTN-deltagarna hade diagnosticerats med MS mycket nyligen – median 0,35 år för ofatumumab-patienter och 0,36 år för teriflunomid-patienter, med ett intervall på 0,1–2,9 år från diagnos i båda grupperna.

Viktiga demografiska och sjukdomskarakteristika:

• Medelålder: 36,8 år (ofatumumab) mot 35,7 år (teriflunomid)
• Kön: 69,1% kvinnor (ofatumumab) mot 64,8% kvinnor (teriflunomid)
• MS-typ: 99% hade relapserande-remitterande MS (RRMS) i båda grupperna
• Medel-EDSS-poäng: 2,30 (ofatumumab) mot 2,28 (teriflunomid) – vilket indikerar mild funktionsnedsättning
• 44,9% av ofatumumab-patienterna och 43,2% av teriflunomid-patienterna hade gadoliniumförstärkta lesioner vid studiestart

Jämfört med den totala studiepopulationen var RDTN-deltagarna yngre med lägre funktionsnedsättningspoäng och lägre total T2-lesionsvolym, vilket förväntas hos nyligen diagnostiserade patienter.

Behandlingsexponeringen var betydande:

• Median varaktighet: 1,7 år (ofatumumab) mot 1,6 år (teriflunomid)
• 90% av patienterna behandlades i mer än 1 år
• Över 25% behandlades i mer än 2 år

Följsamheten var utmärkt – 98,8% för ofatumumab och 98,9% för teriflunomid, med 54,5% respektive 58,5% som uppnådde perfekt följsamhet.

Nyckelresultat: Detaljerade resultat med siffror

Resultaten visade signifikanta fördelar för ofatumumab över flera mått på MS-sjukdomsaktivitet och progression.

Relapsreduktion: Ofatumumab reducerade den årliga relapsfrekvensen med 50% jämfört med teriflunomid:

• ARR: 0,09 (ofatumumab) mot 0,18 (teriflunomid)
• Frekvenskvot: 0,50 (95% CI: 0,33, 0,74)
• Statistisk signifikans: p < 0,001

Funktionsnedsättningsprogression: Ofatumumab fördröjde signifikant bekräftad försämring av funktionsnedsättning:

• 3-månaders CDW: 38% riskreduktion (HR: 0,62; 95% CI: 0,37, 1,03; p = 0,065)
• 6-månaders CDW: 46% riskreduktion (HR: 0,54; 95% CI: 0,30, 0,98; p = 0,044)

Över hälften av alla händelser med försämrad funktionsnedsättning skedde utan relapser (progression oberoende av relapsaktivitet):

• 3mCDW-händelser: 13/24 (ofatumumab) mot 20/37 (teriflunomid) var PIRA
• 6mCDW-händelser: 9/17 (ofatumumab) mot 17/30 (teriflunomid) var PIRA

PIRA (Progression Oberoende av Relapsaktivitet): Hos patienter utan bekräftade relapser:

• 3mPIRA: 6,6% (ofatumumab) mot 9,1% (teriflunomid); HR: 0,55 (0,27, 1,11); p = 0,096
• 6mPIRA: 3,6% (ofatumumab) mot 7,7% (teriflunomid); HR: 0,44 (0,20, 1,00); p = 0,049

MR-utfall: Ofatumumab reducerade MR-sjukdomsaktivitet avsevärt:

• Gadoliniumförstärkta T1-lesioner: 95% reduktion (0,02 mot 0,39 lesioner per skanning; frekvenskvot: 0,05; p < 0,001)
• Nya/förstorade T2-lesioner: 82% reduktion (0,86 mot 4,78 lesioner per år; frekvenskvot: 0,18; p < 0,001)
• Hjärnvolymsförlust: Ingen signifikant skillnad mellan grupperna (-0,30% mot -0,31% per år; p = 0,9)

Ingen Tecken på Sjukdomsaktivitet (NEDA-3): Ofatumumab ökade signifikant oddsen för att uppnå NEDA-3 (inga relapser, ingen funktionsnedsättning, ingen MR-aktivitet):

• År 1: 47,0% mot 24,7% (Odds kvot: 3,31; p < 0,001)
• År 2: 92,1% mot 46,8% (Odds kvot: 14,68; p < 0,001)
• Övergripande (0-24 månader): 44,6% mot 17,7% (Odds kvot: 4,63; p < 0,001)

Neurofilament Lätt Kedja (Biomarkör): Serum-NfL-koncentrationer (markör för nervskada) var signifikant lägre med ofatumumab:

• Månad 3: 8,72 mot 9,13 pg/mL (ej signifikant)
• Månad 12: 6,60 mot 8,61 pg/mL (24% reduktion; p < 0,001)
• Månad 24: 6,47 mot 8,10 pg/mL (20% reduktion; p < 0,001)

Säkerhetsprofil: Biverkningar och tolerabilitet

Säkerhetsfynden hos nyligen diagnostiserade, obehandlade deltagare var hanterbara och överensstämde med den totala ASCLEPIOS-populationen.

Övergripande Biverkningar:

• Ofatumumab: 84,7% upplevde någon biverkning
• Teriflunomid: 86,0% upplevde någon biverkning

Vanliga Biverkningar (förekom hos ≥10% av patienterna):

För ofatumumab:

• Nasofaryngit (förkylning)
• Injektionsrelaterade systemiska reaktioner
• Huvudvärk
• Övre luftvägsinfektioner

För teriflunomid:

• Nasofaryngit
• Alopeci (håravfall)
• Övre luftvägsinfektion
• Injektionsrelaterade systemiska reaktioner (från placeboinjektioner)
• Huvudvärk
• Trötthet

Allvarliga Biverkningar:

• Ofatumumab: 22 deltagare (7,0%)
• Teriflunomid: 16 deltagare (5,3%)
• Inga dödsfall i någon behandlingsgrupp

Injektionsrelaterade Reaktioner:

• Injektionsrelaterade systemiska reaktioner: 20,1% (ofatumumab) mot 15,0% (teriflunomid – placeboinjektioner)
• Injektionsställesreaktioner: 14,0% (ofatumumab) mot 7,0% (teriflunomid)
• Efter första injektionen var frekvensen av systemiska reaktioner likartad mellan grupperna

Kliniska implikationer: Vad detta betyder för patienter

Denna analys ger övertygande evidens för att ofatumumab erbjuder överlägsen effekt jämfört med teriflunomid för nyligen diagnostiserade, obehandlade MS-patienter. Den 50%iga reduktionen i relapsfrekvens, 46%iga reduktionen i funktionsnedsättningsprogression och signifikant högre frekvens av ingen sjukdomsaktivitet visar på betydande kliniska fördelar.

För nydiagnostiserade MS-patienter tyder dessa resultat på att inledning med en högeffektiv terapi som ofatumumab kan ge bättre långsiktiga utfall genom att kontrollera sjukdomsaktivitet mer effektivt från början. Den signifikanta reduktionen i progression oberoende av relapsaktivitet är särskilt viktig, eftersom denna typ av funktionsnedsättning sker tyst utan uppenbara relapser.

Den hanterbara säkerhetsprofilen och möjligheten till hemmainjektion utan premedicinering gör ofatumumab till ett praktiskt val för tidig behandling. De höga följsamhetsfrekvenserna i studien indikerar att patienter generellt tolererar behandlingen väl.

De dramatiska reduktionerna i MR-lesioner (95% reduktion i gadoliniumförstärkta lesioner och 82% reduktion i nya T2-lesioner) visar på stark undertryckning av inflammatorisk aktivitet, vilket kan leda till bättre bevarande av hjärnvävnad över tid.

Studiebegränsningar: Vad forskningen inte kunde visa

Även om denna analys ger värdefulla insikter, finns flera begränsningar att beakta:

Detta var en post hoc-analys av en delmängd av deltagare från större studier, inte en förutbestämd primär slutpunkt. Resultaten bör tolkas som explorativa snarare än definitiva.

Studiens varaktighet på cirka 1,7 års medianexponering är relativt kort för att bedöma långsiktiga funktionsnedsättningsutfall vid MS, som vanligtvis utvecklas över decennier. Längre uppföljning behövs för att förstå den fulla påverkan på sjukdomsprogressionen.

Jämförelsen var begränsad till teriflunomid snarare än andra högeffektiva sjukdomsmodifierande terapier. Resultaten visar inte hur ofatumumab förhåller sig till alla tillgängliga förstahandsbehandlingsalternativ.

Analysen fokuserade på kliniska och MR-utfall men inkluderade inte patientrapporterade utfall eller livskvalitetsmått, vilka är viktiga aspekter av MS-behandling ur patientperspektiv.

Slutligen, medan RDTN-populationen representerar en viktig undergrupp, kan resultaten inte generaliseras till alla MS-patientpopulationer, särskilt de med längre sjukdomsduration eller tidigare behandling.

Rekommendationer: Handlingsbara råd för patienter

Baserat på dessa forskningsrön bör patienter med nydiagnostiserad multipel skleros överväga följande:

Diskutera högeffektiv tidig behandling: Ha en detaljerad dialog med din neurolog om fördelarna med att inleda med högeffektiv terapi som ofatumumab istället för att eskalera från måttligt effektiva behandlingar. Evidensen tyder på att detta tillvägagångssätt bättre kan kontrollera sjukdomsaktivitet från början.

Förstå behandlingsalternativ: Lär dig om olika administreringsmetoder – ofatumumab är en månatlig subkutan injektion som du kan ge själv hemma, medan teriflunomid är en daglig oral medicin. Överväg vilket tillvägagångssätt som bäst passar din livsstil och preferenser.

Övervakning av biverkningar: Var medveten om potentiella biverkningar med varje medicin. Ofatumumab kan orsaka injektionsrelaterade reaktioner, särskilt tidigt i behandlingen, medan teriflunomid kan orsaka håravfall. Rapportera alla farhågor till din vårdgrupp.

Regelbunden uppföljning: Oavsett behandling, förbinder dig till regelbunden uppföljning och MR-övervakning enligt din neurologs rekommendationer. Tidig upptäckt av sjukdomsaktivitet möjliggör snabba behandlingsjusteringar.

Gemensamt beslutsfattande: Samarbeta med din vårdgrupp för att fatta behandlingsbeslut som stämmer överens med dina mål, värderingar och livsstil samtidigt som du beaktar den senaste evidensen om behandlingseffekt och säkerhet.

Källinformation

Originalartikelns titel: "Efficacy and safety of ofatumumab in recently diagnosed, treatment-naive patients with multiple sclerosis: Results from ASCLEPIOS I and II"

Författare: Jutta Gärtner, Stephen L Hauser, Amit Bar-Or, Xavier Montalban, Jeffrey A Cohen, Anne H Cross, Kumaran Deiva, Habib Ganjgahi, Dieter A Häring, Bingbing Li, Ratnakar Pingili, Krishnan Ramanathan, Wendy Su, Roman Willi, Bernd Kieseier, Ludwig Kappos

Publikation: Multiple Sclerosis Journal, 2022, Vol. 28(10) 1562–1575

Not: Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning från ASCLEPIOS I och II-kliniska prövningar, registrerade på ClinicalTrials.gov (NCT02792218 och NCT02792231).