Förstå cytokinstormar: När immunförsvaret blir din fiende

Innehållsförteckning

• Introduktion: Vad är en cytokinstorm?
• Historisk bakgrund
• Definition av cytokinstorm
• Kliniska kännetecken och symtom
• Diagnostik och laboratoriefynd
• Hur cytokinstormar utvecklas
• Orsaker och utlösande faktorer
• Behandlingsstrategier
• Kliniska implikationer för patienter
• Begränsningar och utmaningar
• Patientråd
• Källinformation

Introduktion: Vad är en cytokinstorm?

COVID-19-pandemin har belyst vikten av en balanserad immunrespons och de förödande effekterna när systemet tappar kontroll. En cytokinstorm är en av de farligaste immunsystemstörningarna – ett livshotande tillstånd där kroppen producerar överdrivna mängder inflammatoriska proteiner, så kallade cytokiner, vilket leder till utbredd inflammation och organskada.

Denna omfattande översikt markerar viktiga milstolpar i vår förståelse av dessa farliga immunreaktioner. Det är 10 år sedan den första beskrivningen av en cytokinstorm efter CAR-T-cellsterapi (en cancerbehandling som genetiskt modifierar immunceller för att attackera cancer), och 27 år sedan termen först användes för ett liknande syndrom efter benmärgstransplantation.

Termen "cytokinfrisättningssyndrom" myntades senare för ett jämförbart tillstånd efter behandling med läkemedlet muromonab-CD3 (OKT3). Både cytokinstorm och cytokinfrisättningssyndrom är farliga systemiska inflammatoriska tillstånd med förhöjda nivåer av cirkulerande cytokiner och överaktivering av immunceller, som kan utlösas av olika behandlingar, infektioner, cancer, autoimmuna tillstånd och genetiska störningar.

Historisk bakgrund

Ur ett historiskt perspektiv var det vi nu kallar cytokinstorm tidigare känt som ett influensaliknande syndrom vid allvarliga infektioner som sepsis, och efter tidiga immunterapier som Coleys toxiner (en tidig cancerbehandling med bakterieextrakt).

Även historiska pandemier som digerdöden (orsakad av Yersinia pestis) utlöste alveolära makrofager i lungorna att producera överdrivna cytokiner, vilket resulterade i cytokinstormliknande syndrom. Medicinhistoriker misstänker att en överdriven immunrespons bidrog avsevärt till dödligheten under influensapandemin 1918–1919.

Forskare har funnit att ett rekonstruerat H1N1-virus från 1918-pandemin orsakade betydligt mer lunginflammation hos möss jämfört med vanliga influensa A-virus. Denna insikt – att immunresponsen mot en patogen, inte bara patogenen själv, kan orsaka multiorganskada – ledde till undersökningar av läkemedel som modulerar immunsystemet och riktar in sig på specifika cytokiner.

En av de tidigaste riktade terapierna för att dämpa en cytokinstorm var tocilizumab, en monoklonal antikropp mot interleukin-6-receptorn som utvecklades på 1990-talet för behandling av idiopatisk multikentrisk Castleman sjukdom (en sällsynt störning med överväxt av lymfknutor). Många andra tillstånd har sedan identifierats som orsaker till cytokinstorm och behandlats med immundirigerade terapier, inklusive sepsis, primär och sekundär hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH), autoinflammatoriska störningar och COVID-19.

Definition av cytokinstorm

Det finns ingen universellt accepterad definition av cytokinstorm eller cytokinfrisättningssyndrom, och det råder oenighet om hur dessa tillstånd skiljer sig från normala inflammatoriska responser. National Cancer Institutes definition, baserad på Common Terminology Criteria for Adverse Events, anses för bred eftersom dess kriterier för inflammatoriskt syndrom också kan gälla för andra fysiologiska tillstånd.

American Society for Transplantation and Cellular Therapys definition fokuserar för specifikt enbart på läkemedelsorsakade (iatrogena) cytokinstormar. Medan cytokinstorm är lättare att identifiera vid tillstånd med förhöjda cytokinnivåer utan patogener, förblir gränsen mellan normal och dysreglerad respons vid allvarlig infektion ofta oklar.

Detta kompliceras ytterligare av att vissa cytokiner kan vara både hjälpsamma mot infektioner och skadliga för patienten. Den komplexa samverkan mellan dessa inflammatoriska mediatrar gör det svårare att skilja mellan normala och dysreglerade immunresponser.

Författarna föreslår tre essentiella kriterier för att identifiera cytokinstorm: (1) förhöjda nivåer av cirkulerande cytokiner, (2) akuta systemiska inflammatoriska symtom, och (3) antingen sekundär organdysfunktion på grund av inflammation utöver vad som förväntas vid normal respons till en patogen (om patogen finns), eller cytokindriven organdysfunktion (om ingen patogen finns).

Kliniska kännetecken och symtom

Cytokinstorm är en paraplyterm för flera immundysregleringsstörningar som kännetecknas av generella symtom, systemisk inflammation och multiorgandysfunktion som kan övergå i multiorgansvikt utan korrekt behandling. Debut och varaktighet varierar beroende på orsak och behandling.

Även om de initiala utlösarna kan skilja sig, tenderar de sena kliniska manifestationerna av cytokinstorm att likna varandra. Nästan alla patienter utvecklar feber, som kan vara mycket hög i svåra fall. Patienter kan också uppleva:

• Trötthet och extrem utmattning
• Appetitlöshet
• Huvudvärk
• Hudutslag
• Diarré
• Ledvärk (artralgi)
• Muskelvärk (myalgi)
• Neuropsykiatriska symtom

Dessa symtom kan bero på cytokininducerad vävnadsskada, akutfas-fysiologiska förändringar eller immuncellmedierade responser. Fall kan snabbt utvecklas till allvarliga komplikationer inklusive:

Disseminerad intravaskulär koagulering med antingen blodkärlsblockering eller katastrofal blödning, andningssvårigheter, låga syrenivåer, lågt blodtryck, obalans i blodkoagulationssystem, vaskodilatorisk chock och död. Många patienter har respiratoriska symtom som hosta och snabb andning som kan övergå i akut respiratorisk distressyndrom (ARDS), med låga syrenivåer som kan kräva mekanisk ventilation.

Kombinationen av extrem inflammation, blodkoagulationsproblem och låga trombocyttal ökar risken för spontan blödning. I svåra fall kan njursvikt, akut leverskada eller kolestas (minskad gallflöde), och stressrelaterad eller takotsubo-liknande kardiomyopati (en typ av hjärtmuskelsvaghet) uppstå.

Kombinationen av njurdysfunktion, endotelcelldöd och låga albuminvärden kan leda till kapilläläckagesyndrom och utbredd svullnad (anasarka) – förändringar liknande de som ses hos cancerpatienter behandlade med högdos interleukin-2. Neurologisk toxicitet vid T-cellsimmunterapi kallas immuneffektorcellsassocierat neurotoxicitetssyndrom eller cytokinfrisättningssyndrom-associerad encefalopati. Dessa neurologiska effekter är ofta fördröjda och utvecklas flera dagar efter att cytokinstormen börjat.

Diagnostik och laboratoriefynd

Laboratoriefynden vid cytokinstorm varierar beroende på orsak. Ospecifika inflammationsmarkörer som C-reaktivt protein (CRP) är alltid förhöjda och korrelerar med svårighetsgrad. Många patienter har höga triglyceridnivåer och blodräkneavvikelser som:

• Förhöjda vita blodkroppar (leukocytos) eller minskade vita blodkroppar (leukopeni)
• Anemi (låga röda blodkroppar)
• Trombocytopeni (låga trombocyter)
• Förhöjda ferritin- och d-dimer-nivåer

Förändringar i cirkulerande celltal beror sannolikt på en komplex interaktion mellan cytokininducerade förändringar i cellproduktion och mobilisering från benmärg, immunmedierad destruktion och kemokininducerad migration. Betydande förhöjningar av seruminflammatoriska cytokinnivåer är vanliga, inklusive:

Interferon-γ (eller CXCL9 och CXCL10, kemokiner inducerade av interferon-γ), interleukin-6, interleukin-10 och löslig interleukin-2-receptor alfa (en markör för T-cellsaktivering). Högt förhöjda seruminterleukin-6-nivåer ses vid CAR-T-cellsterapi-inducerad cytokinstorm och flera andra cytokinstormstörningar.

Utredning av misstänkt cytokinstorm bör syfta till att: identifiera den underliggande störningen (medan tillstånd som kan efterlikna cytokinstorm utesluts), fastställa svårighetsgrad och bestämma den kliniska utvecklingen. En fullständig infektionsutredning bör göras i alla misstänkta fall, tillsammans med laboratoriebedömning av njur- och leverfunktion.

Mätningar av inflammatoriska akutfas-biomarkörer som CRP och ferritin, samt blodstatus, bör göras eftersom de korrelerar med sjukdomsaktivitet. Arteriell blodgasanalys bör utföras om respiratorisk utvärdering motiverar det. Cytokinprofiler kan vara hjälpsamma för att följa trender från baslinje, men resultaten är vanligtvis inte tillgängliga tillräckligt snabbt för att vägleda omedelbara behandlingsbeslut.

Att fastställa den specifika störningen bakom cytokinstormen kan vara utmanande. Cytokinstorm är inte en exklusionsdiagnos och kan omfatta många störningar. Till exempel kan patienter ha både sepsis och cytokinstorm samtidigt. Det är särskilt viktigt att särskilja mellan cytokinstorm orsakad av iatrogena orsaker som CAR-T-cellsterapi och cytokinstorm på grund av systemisk infektion, eftersom immunosuppressiva behandlingar kan vara skadliga vid blodbaninfektioner.

Tyvärr är det svårt att särskilja cytokinstorm på grund av sepsis från cytokinstorm på grund av CAR-T-cellsterapi enbart baserat på kliniska kännetecken. Nivåer av serumcytokiner – framför allt interferon-γ – är ofta högre vid CAR-T-cellsterapi-inducerad cytokinstorm än vid sepsisinducerad cytokinstorm, som ofta har högre nivåer av cirkulerande interleukin-1β, prokalcitonin och markörer för endotelskada.

Således kan kombinationer av tester för att utesluta infektion och mäta serumcytokiner hjälpa till att identifiera orsaken. Emellertid kan CAR-T-cellsterapi och andra icke-infektiösa orsaker även förekomma med infektioner, och infektioner kan utvecklas under terapi, så kontinuerlig övervakning för infektioner är essentiell. Tillstånd som bör uteslutas vid misstänkt cytokinstorm inkluderar anafylaxi och fysiologiska responser på mikrobiella infektioner.

Graderingssystemen för att förutsäga och bedöma svårighetsgraden av cytokinstorm skiljer sig beroende på orsak. Serum-biomarkörer, inklusive glykoprotein 130 (gp130), interferon-γ och interleukin-1-receptorantagonist (IL1RA), kan användas för att förutsäga svårighetsgraden av CAR-T-cellsterapi-inducerad cytokinstorm, med en separat graderingsskala för nuvarande svårighetsgrad.

HScore och MS score används för att klassificera HLH-associerad cytokinstorm, och HLH-2004 riktlinjerna styr behandlingen. För gradering av cytokinstorm orsakad av andra faktorer används avsnittet om immunsystemsstörningar i CTCAE.

Hur cytokinstormar utvecklas

Inflammation innebär biologiska mekanismer som utvecklats i flercelliga organismer för att begränsa invasiva patogener och läka skador genom att aktivera medfödda och adaptiva immunsvar. Immunsystemet är utformat för att känna igen främmande inkräktare, reagera proportionellt mot patogenbelastningen och sedan återgå till balans (homeostas).

Denna respons kräver en noggrann balans mellan att producera tillräckligt med cytokiner för att eliminera patogenen samtidigt som en hyperinflammatorisk reaktion undviks, där överdrivna cytokiner orsakar betydande skador på omkringliggande vävnad. Cytokiner spelar en nyckelroll i samordningen av antimikrobiella effektorceller och tillhandahåller regulatoriska signaler som styr, förstärker och avslutar immunsvaret.

Cytokiner har normalt korta halveringstider, vilket förhindrar att de påverkar utanför lymfoid vävnad och inflammationsplatser. Även om de vanligtvis anses patologiska, kan ihållande cytokinproduktion som leder till förhöjda cirkulerande nivåer ibland vara nödvändig för att kontrollera vissa utbredda infektioner. Vid förhöjda nivåer kan cytokiner ha systemiska effekter och orsaka skador på vitala organsystem.

Immunhyperaktivering vid cytokinstorm kan uppstå på grund av olämplig utlösning eller fara-detektering, med ett svar som initieras utan patogen (som vid genetiska störningar med olämplig inflammasomaktivering eller idiopatisk multikentrisk Castleman sjukdom). Det kan också uppstå på grund av ett olämpligt eller ineffektivt svarsamplitud, som involverar överdriven aktivering av effektorimmunceller (som vid cytokinstorm orsakad av CAR T-cellsterapi), överväldigande patogenbelastning (som vid sepsis) eller okontrollerade infektioner och förlängd immunaktivering (som vid HLH associerad med Epstein-Barr-virus).

En annan mekanism är oförmåga att avsluta immunsvaret och återgå till homeostas (som vid primär HLH). I vart och ett av dessa tillstånd finns en svikt i de negativa återkopplingsmekanismer som normalt förhindrar hyperinflammation och överproduktion av inflammatoriska cytokiner och lösta mediatörer. Den överdrivna cytokinproduktionen leder till hyperinflammation och multiorgansvikt.

Regulatoriska celltyper, lockreceptorer för proinflammatoriska cytokiner som IL1RA, och antiinflammatoriska cytokiner som interleukin-10 är viktiga för att motverka inflammatoriska cellpopulationer och förhindra immunhyperaktivitet.

Författarna betonar att cytokinstorm involverar ett immunsvar som orsakar skador på omkringliggande vävnad som kan vara större än den omedelbara fördelen av immunsvaret. Således kan en exuberant inflammatorisk reaktion på en stor patogenbelastning vara lämplig för att kontrollera infektionen om överdriven sekundär organdysfunktion inte uppstår.

Liknande höga nivåer av cytokiner vid cancerassocierad HLH eller idiopatisk multikentrisk Castleman sjukdom skulle anses vara ett patologiskt tillstånd av cytokinstorm eftersom ingen patogen som kräver ett immunsvar är inblandad, och patienter drar nytta av behandling med cytokinneuralisering och andra antiinflammatoriska medel.

Orsaker och utlösande faktorer

Cytokinstormar kan utlösas av flera faktorer som faller in i flera kategorier:

• Iatrogena orsaker: Läkemedelsorsakade orsaker inklusive CAR T-cellsterapi, blinatumomab (en bispecifik T-cell-engagerande immunterapi), andra T-cell-engagerande immunterapier och genterapier
• Patogenutlösta utlösare: Infektioner inklusive bakteriell sepsis, Epstein-Barr-virusassocierad HLH och COVID-19
• Monogena och autoimmuna sjukdomar: Genetiska och autoimmuna tillstånd som autoinflammatoriska störningar och primär eller sekundär HLH
• Cancer: Vissa maligniteter kan utlösa cytokinstormsyndrom

De celler som driver cytokinstormar inkluderar adaptiva T-celler (CD4+, CD8+) och medfödda antigenpresenterande celler (makrofager, dendritiska celler). Dessa celler kan bli överaktiverade genom olika vägar och signalmekanismer som normalt hjälper till att reglera immunsvar men blir dysreglerade under cytokinstormar.

Behandlingsstrategier

Behandlingsstrategier för cytokinstorm riktar sig mot olika aspekter av den hyperinflammatoriska reaktionen. Flera målriktade terapier har utvecklats inklusive:

• Tocilizumab: En antikropp mot interleukin-6-receptorn
• Emapalumab: En antikropp mot interferon-γ
• Anakinra: En interleukin-1-receptorantagonist
• Infliximab: En tumörnekrosfaktorhämmare
• Siltuximab: En antikropp mot interleukin-6
• JAK-hämmare: Läkemedel som blockerar Janus kinas-vägar
• Glukokortikoider: Breda antiinflammatoriska steroider
• Sirolimus: En mTOR-hämmare som modulerar immunsvar

Dessa behandlingar fungerar genom att avbryta specifika signalvägar som är inblandade i den överdrivna immunaktiveringen, inklusive MAPK, NF-κB, JAK-STAT3 och mTOR-vägar. Valet av behandling beror på den underliggande orsaken till cytokinstormen, de specifika cytokiner som är inblandade och patientens övergripande tillstånd.

Kliniska implikationer för patienter

För patienter är det viktigt att känna till risken för cytokinstorm eftersom det har betydande implikationer för prognos och behandling. Tillstånd som kan predisponera för cytokinstorm inkluderar vissa cancrar, autoimmuna sjukdomar, genetiska immuntillstånd och patienter som genomgår specifika immunterapier.

COVID-19-pandemin har särskilt belyst vikten av cytokinstorm, eftersom många allvarliga COVID-19-fall involverar denna hyperinflammatoriska reaktion. Patienter och vårdgivare bör vara medvetna om tecken och symptom på cytokinstorm, särskilt i sammanhang där utlösande faktorer är närvarande.

Tidig igenkänning och lämplig behandling är avgörande eftersom cytokinstorm snabbt kan utvecklas till multiorgansvikt och död om den inte hanteras omedelbart. De förbättrade resultaten med cytokinriktade terapier stöder den patologiska rollen av överdrivna cytokiner och hjälper till att bekräfta diagnosen av cytokinstorm.

Begränsningar och utmaningar

Flera utmaningar kvarstår i diagnostiken och hanteringen av cytokinstormar. Cirkulerande cytokinnivåer kan vara svåra att mäta eftersom cytokiner har korta halveringstider, cirkulerande nivåer kanske inte exakt återspeglar lokala vävnadsnivåer, och dessa mätningar kanske inte är lätt tillgängliga över hela världen.

Författarna föreslår inte specifika tröskelvärden för förhöjningar av cytokinnivåer över det normala intervallet, och de rekommenderar inte specifika cytokinpaneler eller listar specifika cytokiner vars nivåer måste vara förhöjda, med tanke på bristen på tillgängliga bevis. Detta representerar ett viktigt område för framtida forskning som skulle kunna dra nytta av systematisk bedömning av ett multidisciplinärt konsortium.

En annan begränsning är att avsaknad av svar på cytokinriktad behandling inte nödvändigtvis utesluter cytokinstorm, eftersom underliggande tillstånd sannolikt spelar en roll, en annan cytokin kan driva sjukdomen, eller tiden för behandling kan ha varit suboptimal.

Att skilja mellan en lämplig inflammatorisk reaktion på en allvarlig infektion och en patologisk cytokinstorm förblir utmanande, särskilt eftersom viss överlappning finns mellan dessa tillstånd. Denna svårighet belyser behovet av bättre diagnostiska verktyg och tydligare klassificeringskriterier.

Patientråd

För patienter som kan vara i riskzonen för cytokinstorm eller som upplever oroande symptom, framgår flera rekommendationer från denna forskning:

1. Sök omedelbar medicinsk hjälp om du utvecklar hög feber tillsammans med symptom som andningssvårigheter, förvirring, svår trötthet eller flera symptom som påverkar olika organsystem, särskilt om du har underliggande tillstånd eller genomgår behandlingar som kan predisponera för cytokinstorm.
2. Informera vårdgivare om eventuella nyligen genomgångna behandlingar, särskilt immunterapier eller nya läkemedel, eftersom denna historik är avgörande för korrekt diagnos.
3. Var medveten om att cytokinstormar kan utvecklas snabbt, så tidsenlig medicinsk utvärdering är väsentlig när oroande symptom uppträder.
4. Förstå att diagnostiska tester sannolikt kommer att inkludera blodprover för inflammationsmarkörer, organfunktionstester och eventuellt infektionsscreening.
5. Vet att behandlingsmetoder har avancerat avsevärt, med målriktade terapier tillgängliga som specifikt kan adressera den hyperinflammatoriska reaktionen i många fall.

För patienter som genomgår behandlingar som är kända för att potentiellt utlösa cytokinstormar (som CAR T-cellsterapi) är noggrann övervakning och snabb rapportering av symptom till vårdgivare avgörande för tidig upptäckt och hantering.

Källinformation

Originalartikelns titel: Cytokine Storm
Författare: David C. Fajgenbaum, MD och Carl H. June, MD
Publikation: The New England Journal of Medicine, 3 december 2020
DOI: 10.1056/NEJMra2026131

Denna patientvänliga artikel är baserad på peer-granskad forskning som ursprungligen publicerades i The New England Journal of Medicine. Den har anpassats för att göra komplex medicinsk information mer tillgänglig samtidigt som alla väsentliga fakta, data och kliniska implikationer från den ursprungliga vetenskapliga publikationen bevaras.