Förstå diffus stor B-cellslymfom: En omfattande patientguide

Innehållsförteckning

• Introduktion: Vad är DLBCL?
• Hur DLBCL diagnostiseras
• Molekylära typer och klassificering
• Vem drabbas av DLBCL och riskfaktorer
• Stadieindelning och responsutvärdering
• Prognostiska faktorer och överlevnadsstatistik
• Behandlingsstrategier
• Långtidsuppföljning och komplikationer
• Framtida inriktningar och forskning
• Källinformation

Introduktion: Vad är DLBCL?

Diffus stor B-cellslymfom (DLBCL) är den vanligaste formen av non-Hodgkin lymfom och står för cirka 30 % av alla fall. Denna aggressiva cancer drabbar uppskattningsvis 150 000 personer globalt varje år. Patienter uppvisar vanligtvis en snabbt växande lymfkörtel (lymfadenopati), sjukdom utanför lymfsystemet (extranodal sjukdom) eller båda, vilket kräver snabb behandling.

Den goda nyheten är att över 60 % av patienterna kan botas med standardbehandlingen R-CHOP, som kombinerar rituximab med fyra cytostatika: cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin och prednison. Patienter vars sjukdom inte svarar på initial behandling eller återkommer (refraktär eller recidiverad sjukdom) har dock ofta sämre prognos, även om vissa kan uppnå långvarig remission med andra behandlingsalternativ.

Under de senaste tjugo åren har forskningen gjort stora framsteg inom förståelsen av DLBCL:s epidemiologi, prognosfaktorer och biologiska mångfald. Dessa framsteg har lett till en förfinad sjukdomsklassificering och utveckling av nya behandlingsstrategier som i allt högre grad anpassas till varje patients specifika lymfomegenskaper.

Hur DLBCL diagnostiseras

En korrekt diagnos av DLBCL kräver en detaljerad undersökning av tumörvävnad, som bäst erhålls genom en excisionsbiopsi (borttagning av en hel lymfkörtel) som utvärderas av en expertpatolog på blodcancer (hematopatolog). Utöver mikroskopisk undersökning krävs specialiserade tester som immunhistokemi (färgning för specifika proteiner), flödescytometri (analys av cellegenskaper), fluorescens in situ-hybridisering (FISH-genetest) och molekylära analyser.

Finsticksbiopsier räcker inte för diagnostik, och kärlbiopsier (vävnadsprovtagning med en större nål) är ofta otillräckliga för en fullständig utredning. Kärlbiopsi bör endast utföras när excisionsbiopsi inte är möjlig. Världshälsoorganisationens (WHO) uppdaterade klassificeringssystem har förfinat kategoriseringen av dessa lymfom, som omfattar en mångfald av kliniska och patologiska entiteter.

Diffus stor B-cellslymfom, ej annars specificerat (DLBCL, NOS) är den vanligaste subtypen och står för majoriteten av fallen. Denna översikt fokuserar främst på denna kategori, men det är viktigt att notera att även inom denna klassificering finns en betydande biologisk mångfald som påverkar behandlingsrespons och utfall.

Molekylära typer och klassificering

Genexpressionsanalyser har identifierat två distinkta molekylära subtyper av DLBCL: germinalcentrum B-cell-liknande (GCB) subtypen och aktiverad B-cell-liknande (ABC) subtypen. Cirka 10–15 % av fallen är oklassificerbara. Dessa subtyper härstammar från olika stadier av B-cellsutveckling och förlitar sig på olika cancerframkallande mekanismer.

ABC-subtypen har signifikant sämre utfall, med cirka 40–50 % av patienterna som uppnår 3-årig progressionfri överlevnad jämfört med 75 % för GCB-subtypen. ABC-subtypen kännetecknas av kronisk B-cellreceptorsignalering och aktivering av nukleär faktor κB (ett proteinkomplex som styr DNA-transkription), medan GCB-subtypen uttrycker gener som vanligtvis finns i germinalcentrum B-celler, inklusive BCL6 och EZH2.

Även om genexpressionsprofilering inte är rutin i klinisk praxis, kan immunhistokemibaserade algoritmer som Hans-algoritmen approximera dessa subtyper genom att klassificera fall som GCB eller icke-GCB (som inkluderar ABC och de flesta oklassificerbara fall). Dessa metoder riskerar dock felklassificering. Nya molekylära klassificeringssystem (LymphGen och DLBCL-kluster) växer fram och kan bättre definiera biologiska subtyper och möjliggöra mer målriktade behandlingar.

Genetisk testning kan också identifiera specifika omarrangemang med klinisk betydelse. Ett MYC-omarrangemang finns hos 12 % av fallen, medan samtidiga omarrangemang av MYC med BCL2, BCL6 eller båda förekommer hos 4–8 % av fallen. Dessa "dubbelträff"- eller "trippelträff"-lymfom klassificeras nu som högmaligna B-cellslymfom och förknippas med dåliga utfall efter standard R-CHOP-behandling.

Dessutom uppvisar cirka 45 % av DLBCL-fallen överuttryck av MYC-protein, och 65 % visar överuttryck av BCL2-protein. När båda proteinerna är överuttryckta (förekommer hos cirka 30 % av fallen) förknippas detta "dubbeluttryckande lymfom" med sämre prognos jämfört med fall med enstaka eller inget överuttryck av dessa proteiner.

Vem drabbas av DLBCL och riskfaktorer

Medianåldern vid DLBCL-diagnos är i mitten av 60-årsåldern, med 30 % av patienterna äldre än 75 år. Även om de flesta patienter inte har någon tidigare lymfomanamnes, kan DLBCL ibland utvecklas från en transformation av ett underliggande lågmalignt B-cellslymfom. Forskning tyder på att DLBCL har en komplex, multifaktoriell orsak som involverar:

• Genetiska faktorer: Flera genetiska susceptibilitetsloki har identifierats genom genombreddsassociationsstudier
• Virusinfektioner: Epstein-Barr-virus (EBV), HIV, humanherpesvirus 8 (HHV8), hepatit B och hepatit C
• Immunsystemssjukdomar: Transplantation av fasta organ, autoimmuna sjukdomar (systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, celiaki) och andra immunbristsjukdomar
• Livsstils- och miljöfaktorer: Ökat kroppsmassaindex hos unga vuxna, exponering för jordbruksbekämpningsmedel, joniserande strålning
• Skyddsfaktorer: Allergier (inklusive hösnuva), alkoholkonsumtion, grönsakskonsumtion och solexponering verkar minska risken

Inga rutinscreeningmetoder finns för närvarande för DLBCL. Typ 2-diabetes verkar inte påverka DLBCL-risk signifikant.

Stadieindelning och responsutvärdering

Stadieindelning följer Ann Arbor-systemet och Lugano-klassificeringskriterier. PET-CT (positronemissionstomografi med datortomografi) har i stor utsträckning ersatt enbart CT på grund av sin högre känslighet för att upptäcka aktivt lymfom. Den totala metaboliska tumörvolymen vid diagnos kan också ge prognostisk information.

Benmärgsbiopsi är positiv hos 15–20 % av fallen. När identiska stora B-celler påträffas (samma typ av lymfomceller som hittats annorstädes) förknippas detta med sämre prognos. Benmärgsbiopsi är dock inte längre obligatoriskt för patienter som genomgår PET-CT-stadieindelning, även om det ibland kan missa lågvolymssjukdom eller olika typer av indolenta lymfom.

Responsutvärdering vid behandlingsslut görs bäst med PET-CT tolkad enligt Deauville femgradiga skalan, där poäng 1–2 (och troligen 3) indikerar fullständig metabolisk respons. Även om interim PET-CT efter 2–4 behandlingscykler kan ge prognostisk information, har behandlingsändring enbart baserad på dessa fynd inte visats förbättra utfall och rekommenderas inte utanför kliniska prövningar.

Cirkulerande tumör-DNA visar potential som en mindre invasiv metod för att övervaka behandlingsrespons och undersöks aktivt. Rutinmässig avbildningsövervakning efter avslutad behandling har inte visats påverka utfall och avråds generellt.

Prognostiska faktorer och överlevnadsstatistik

International Prognostic Index (IPI) förblir det främsta kliniska verktyget för att förutsäga utfall. Den förfinade National Comprehensive Cancer Network IPI (NCCN-IPI) ger ännu bättre diskriminering bland högriskpatienter. Molekylära egenskaper påverkar också prognosen signifikant:

Patienter med ABC-subtypen har cirka 40–50 % 3-årig progressionfri överlevnad jämfört med 75 % för GCB-subtypen. Dubbelträff- eller trippelträff-lymfom (med MYC och BCL2 och/eller BCL6-omarrangemang) har särskilt dåliga utfall med standard R-CHOP-behandling. Dubbeluttryckande lymfom (överuttryck av både MYC och BCL2-protein) har också sämre prognos än fall utan detta mönster.

Forskning som följt 3 082 patienter med nydiagnostiserad DLBCL behandlade med R-CHOP visar att risken för sjukdomsprogression är högst under de första 2 åren efter diagnos, följt av en lägre men bestående risk upp till 10 år. Patienter som förblir händelsefria i 2 år har en totalöverlevnad som nästan matchar den allmänna åldersmatchade populationen.

Behandlingsstrategier

R-CHOP förblir standardbehandling i första linjen och botar mer än 60 % av patienterna. Detta schema kombinerar:

1. Rituximab (monoklonal antikropp som riktar sig mot CD20)
2. Cyklofosfamid (cytostatika)
3. Doksorubicin (cytostatika)
4. Vinkristin (cytostatika)
5. Prednison (kortikosteroid)

För dubbelträff- eller trippelträff-lymfom kan mer intensiva terapier som dosjusterad EPOCH-R (etoposid, prednison, vinkristin, cyklofosfamid, doksorubicin med rituximab) förknippas med bättre utfall och rekommenderas för närvarande i lämpliga fall.

Patienter med behandlingsmisslyckande efter R-CHOP har ofta dåliga utfall, särskilt de med sjukdom refraktär mot initiala eller efterföljande terapier. Vissa patienter kan dock uppnå varaktig remission och till och med bot med sekundära behandlingar, inklusive:

• Räddande kemoterapiregimer
• Stamcellstransplantation
• Kimerisk antigenreceptor (CAR) T-cellsbehandling
• Nya målriktade läkemedel

Utvecklingen av målriktade terapier som verkar preferentiellt i specifika molekylära subtyper representerar en spännande framgång inom DLBCL-behandling. Dessa inkluderar läkemedel som riktar sig mot B-cellreceptorsignalering, nukleär faktor κB-väg, EZH2 och andra specifika sårbarheter i lymfomceller.

Långtidsuppföljning och komplikationer

Patienter bör kliniskt övervakas var 3:e månad under de första 2 åren efter diagnos, sedan var 6–12:e månad. De som förblir händelsefria i 2 år har utmärkta långtidsutsikter, med överlevnadsstatistik som närmar sig den allmänna populationen.

Läkare bör dock övervaka för långtidsrisker, inklusive:

• Sena infektionskomplikationer
• Autoimmuna sjukdomar
• Sekundära cancerformer
• Kardiovaskulära händelser (särskilt relaterade till cytostatikaeffekter)

Dessa sena effekter belyser vikten av långtidsuppföljningsvård även efter framgångsrik lymfombehandling. Patienter bör upprätthålla relationer med sitt onkologiteam och allmänläkare för att proaktivt hantera dessa potentiella problem.

Framtida inriktningar och forskning

De senaste två decennierna har sett anmärkningsvärd framgång i förståelsen av DLBCL:s biologiska mångfald. Nya molekylära klassificeringssystem (LymphGen och DLBCL-kluster) hjälper forskare att identifiera distinkta biologiska entiteter inom vad som tidigare betraktades som en enda sjukdom.

Dessa framsteg banar väg för mer individualiserade behandlingsmetoder som riktar in sig på specifika molekylära sårbarheter. Aktuell forskning fokuserar på:

• Att utveckla reproducerbara molekylära analysmetoder för klinisk användning
• Att validera nya klassificeringssystem
• Att testa riktade terapier i specifika molekylära subgrupper
• Att förbättra utfallen för högrisk-subtyper
• Att utveckla mindre toxiska behandlingsmetoder
• Att utforska immunterapialternativ utöver rituximab

Integrationen av analys av cirkulerande tumör-DNA för responsbedömning och uppföljning representerar ett annat lovande forskningsområde som kan leda till mindre invasiva behandlingsstrategier.

Källinformation

Originalartikelns titel: Diffuse Large B-Cell Lymphoma
Författare: Laurie H. Sehn, M.D., M.P.H. och Gilles Salles, M.D., Ph.D.
Publikation: The New England Journal of Medicine, 4 mars 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2027612

Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning publicerad i en av världens ledande medicinska tidskrifter. Den behåller alla signifikanta fynd, statistik och klinisk information från originalartikeln samtidigt som innehållet görs tillgängligt för utbildade patienter och vårdgivare.