Förstå endometriecancer: Risker, behandlingar och ny forskning

Innehållsförteckning

• Introduktion: Varför endometriecancer är viktig
• Epidemiologi och riskfaktorer
• Förebyggande och tidig upptäckt
• Etniska skillnader vid endometriecancer
• Typer av endometriecancer
• Molekylär klassificering och tester
• Kirurgisk behandling och stadieindelning
• Vad detta betyder för patienter
• Begränsningar i nuvarande kunskap
• Råd till patienter
• Källinformation

Introduktion: Varför endometriecancer är viktig

Endometriecancer, som utvecklas i livmoderslemhinnan, utgör ett växande folkhälsoproblem i USA. Till skillnad från många andra cancertyper ökar både förekomsten och dödligheten. Denna trend hänger samman med fetmaepidemin, eftersom övervikt är en av de främsta riskfaktorerna.

Behandlingsmetoderna har utvecklats avsevärt under de senaste åren. Kirurger använder nu avancerade tekniker som skickningskörtelkartläggning tillsammans med minimalt invasiv borttagning av livmodern, äggledarna och äggstockarna. Banbrytande forskning från Cancer Genome Atlas (TCGA)-projektet har avslöjat sjukdomens biologiska komplexitet, vilket lett till mer skräddarsydda behandlingsalternativ.

Trots dessa framsteg kvarstår oroande skillnader. Svarta kvinnor drabbas i oproportionerligt hög utsträckning av aggressiva subtyper och har sämre utfall även vid diagnos i liknande stadier. Medan fetman fortsätter att öka krävs nya förebyggande och behandlingsstrategier för att hantera denna växande hälsoutmaning.

Epidemiologi och riskfaktorer

Endometriecancer har ett starkt samband med flera modifierbara riskfaktorer. Fetma och tillstånd kopplade till metabolt syndrom, som diabetes och polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), ökar risken avsevärt. Tillstånd med östrogenöverskott – som östrogensekreterande tumörer och hormonersättningsterapi med enbart östrogen – predisponerar också för denna cancer.

Specifika riskökningar har kvantifierats genom omfattande forskning:

• Tamoxifenanvändning ungefär fördubblar risken för både endometrioider och icke-endometrioider cancrar
• Användning av tamoxifen i mer än 5 år ökar risken upp till fyra gånger
• Kvinnor med normalt BMI har en livstidsrisk på 3% för endometriecancer
• För varje ökning med 5 BMI-enheter ökar risken med mer än 50%

Skyddsfaktorer inkluderar att ha barn, där fler barn ger lägre risk. Användning av p-piller minskar risken med 30–40%, och skyddet kan kvarstå i decennier efter avslutad användning.

Den genomsnittliga åldern vid diagnos är 63 år, men övervakningsdata visar en ökning av fall bland kvinnor under 50. Denna trend är särskilt oroande eftersom yngre överviktiga kvinnor ofta önskar bevara sin fertilitet, vilket skapar komplexa behandlingsbeslut.

Förebyggande och tidig upptäckt

För unga överviktiga kvinnor med tidig endometriecancer eller dess förstadium (komplex atypisk hyperplasi, CAH) finns konservativa behandlingsalternativ utöver omedelbar hysterektomi. Många av dessa kvinnor har anovulation (brist på ägglossning), vilket leder till överstimulering av endometriet på grund av östrogenöverskott utan skyddande progesteron.

Behandlingsalternativ inkluderar oral progestinterapi eller progestinbehandlande spiraler (IUD). Forskning visar varierande framgångsprocent:

• Orala progestiner: 65,8% fullständigt svar vid CAH och 48,2% vid endometriecancer
• Återfallsprocent: 23,2% för CAH och 35,4% för endometriecancer efter oral progestinbehandling
• Progestinbehandlande spiraler: 91% fullständigt svar vid CAH och 54% vid endometriecancer efter 12 månader

Kvinnor med höggradiga tumörer eller tumörer som invaderar livmoderväggen är inte kandidater för konservativ behandling och kräver hysterektomi som standardvård.

Genetiska faktorer spelar också en roll. Kvinnor med Lynch syndrom (orsakat av mutationer i MLH1, MSH2, MSH6 eller PMS2 gener) har en livstidsrisk på 40–60% för endometriecancer, vanligtvis med yngre debutålder på 48 år jämfört med 63 år i allmänna populationen. Lynch syndom står för ungefär 3% av alla endometriecancrar och 9% av fallen hos kvinnor under 50.

Etniska skillnader vid endometriecancer

Oroande etniska skillnader har framkommit. Medan frekvenserna ökar bland alla kvinnor upplever svarta kvinnor de skarpaste ökningarna. Övervakningsdata från 1990–2017 visar:

• Vita kvinnor: 0,3% årlig ökning av incidens (P<0,05)
• Svarta kvinnor: 2,3% årlig ökning av incidens (P<0,05)
• Alla kvinnor kombinerat: 0,5% årlig ökning (P<0,05)

Dessa skillnader förstärks av att svarta kvinnor genomgår hysterektomi i högre utsträckning. Vid justering för detta blir den oproportionerliga ökningen ännu tydligare.

Särskilt oroande är den högre frekvensen av aggressiva icke-endometrioider tumörer bland svarta kvinnor. Populationsstudier visar att svarta kvinnor under 50 år oftare har höggradiga, icke-endometrioider tumörer i senare stadier jämfört med vita kvinnor i samma ålder. Även efter justering för stadium och tumöregenskaper hade unga svarta kvinnor med tidiga stadietumörer 24% högre dödlighet jämfört med sina vita motsvarigheter.

Orsakerna till dessa skillnader är multifaktoriella och kan inkludera biologiska skillnader, tillgång till vård och systemiska ojämlikheter. Akut uppmärksamhet krävs för att adressera dessa skillnader.

Typer av endometriecancer

Endometriecancrar delas in i två huvudtyper med distinkta egenskaper och utfall. Endometrioider karcinom står för ungefär 80% av fallen och uppstår vanligtvis från komplex atypisk hyperplasi (CAH) med epitelatypi. Dessa tumörer är ofta hormondrivna och associerade med östrogenöverskott från fetma, obesvarad östrogenterapi eller östrogenproducerande tumörer.

Icke-endometrioider tumörer omfattar cirka 20% av fallen och inkluderar tre huvudsakliga subtyper:

• Endometrialt seröst karcinom (vanligaste icke-endometrioider typen)
• Klarcellskarcinom
• Karcinosarkom (maligna blandade müllerska tumörer)

Dessa aggressiva tumörer har hormonoberoende utvecklingsmönster och inga kända förstadieläsioner. De uppträder typiskt hos äldre postmenopausala kvinnor och har sämre prognos. Endometrialt seröst karcinom visar extrauterin spridning hos upp till 37% av patienter utan tecken på invasion i livmoderväggen.

Endometrioider tumörer graderas med FIGO-systemet:

1. Grad 1: mindre än 6% solid tumörkomponent
2. Grad 2: 6–50% solid tumörkomponent
3. Grad 3: mer än 50% solid tumörkomponent

Grad 1 och 2 anses vara låggradiga med generellt god prognos, medan grad 3-tumörer har intermediära till dåliga utfall. Prognosen är sämst för karcinosarkom, följt av klarcells- och serösa karcinom.

Molekylär klassificering och tester

Cancer Genome Atlas (TCGA)-projektet har revolutionerat vår förståelse av endometriecancerbiologi genom omfattande analys av cancergenom. Forskningen identifierade fyra distinkta molekylära undergrupper med olika kliniska beteenden och behandlingssvar:

1. Ultramuterad grupp: Karakteriserad av POLE-mutationer, högsta mutationsantal och signifikant längre överlevnad
2. Hypermuterad grupp: Primärt endometrioider karcinom med hög mikrosatellitinstabilitet (MSI) och höga mutationsfrekvenser
3. Kopiantal-låg grupp: Största kategorin, huvudsakligen mikrosatellitstabila endometrioider karcinom
4. Kopiantal-hög grupp: Karakteriserad av TP53-mutationer, låga mutationsfrekvenser och frekventa kopiantalsförändringar (huvudsakligen serösa karcinom)

Denna molekylära klassificering motbevisar antagandet att alla unga, överviktiga kvinnor har hormondriven sjukdom med god prognos. Vissa patienter har endometrioider cancrar drivna av WNT-β-katenin-signalering snarare än hormoner.

Specifika genetiska förändringar bär prognostisk betydelse:

• TP53-mutationer: Associerade med sämre överlevnad, särskilt i grad 3-tumörer
• CTNNB1-mutationer: Associerade med sämre utfall i endometrioider tumörer
• POLE-mutationer: Associerade med förlängd överlevnad
• Brist på mismatch-reparation: Påverkar prognos och behandlingsalternativ

Molekylärt testande har viktiga kliniska implikationer, särskilt för att identifiera Lynch syndrom-patienter som har ökad risk för tjocktarmscancer och familjemedlemmar som kan dra nytta av genetisk testning och förbättrad screening.

Kirurgisk behandling och stadieindelning

Kirurgi förblir hörnstenen i initial behandling av endometriecancer. Nuvarande standardmetoder involverar laparoskopisk eller robotassisterad borttagning av livmodern, livmoderhalsen, äggledarna och äggstockarna kombinerat med skickningskörtelutvärdering. Detta representerar en betydande framsteg från tidigare kirurgiska metoder.

Två randomiserade studier visade att minimalt invasiv kirurgi ger viktiga fördelar jämfört med traditionell öppen bukkirurgi:

• Signifikant lägre frekvens av postoperativa komplikationer
• Förbättrad livskvalitet på kort sikt
• Motsvarande långsiktiga överlevnadsutfall

Utvecklingen av lymfknutsvärdering är ytterligare ett stort framsteg. Tidigare orsakade standard lymfadenektomi (borttagning av bäcken- och paraaortala lymfknutor) lymfödem hos över 30% av patienter tillsammans med ökad kirurgitid och blodförlust. Den nuvarande skickningskörtelmetoden involverar:

1. Injektion av indocyaningrönt färgämne i livmoderhalsen
2. Identifiering och borttagning av bilaterala skickningskörtlar
3. Utförande av sidospecifik lymfadenektomi om ingen skickningskörtel identifieras
4. Patologisk ultrastadieindelning av skickningskörtlar

Denna metod har visat sig mycket exakt. En multicentrisk prospektiv studie visade 86% framgångsrik kartläggning av minst en skickningskörtel med en falsk negativ frekvens på endast 2,8%. Även hos högre riskpatienter (grad 3-tumörer eller serös histologi) nådde framgångsfrekvenserna 89% med en 4,3% falsk negativ frekvens.

Efter kirurgi stadieindelas endometriecancer med FIGO-systemet baserat på patologisk utvärdering, vilket bestämmer sjukdomsutbredning och vägleder ytterligare behandlingsbeslut.

Vad detta betyder för patienter

Denna forskning har betydande implikationer för prevention, upptäckt och behandling. Det starka sambandet med fetma (som står för 57% av fallen) belyser vikten av viktkontroll. Kvinnor bör vara medvetna om att varje ökning med 5 BMI-enheter ökar risken med mer än 50%.

För unga kvinnor med tidigstadiumssjukdom som önskar bevara fertiliteten erbjuder progestinbaserade behandlingar genomförbara alternativ till omedelbar hysterektomi. Framgångsprocent på 54–91%, beroende på behandlingsmetod och diagnos, ger realistiska förväntningar.

Det molekylära klassificeringssystemet möjliggör mer individualiserade behandlingsstrategier, särskilt vid återkommande sjukdom. Patienter med brist på mismatch-reparation kan vara kandidater för immuncheckpoint-hämmare, medan de med specifika mutationer kan dra nytta av riktade terapier.

Svarta kvinnor och deras vårdgivare bör vara särskilt uppmärksamma på symptom, med tanke på den oproportionerliga ökningen av incidens och dödlighet. Tidig upptäckt och lämplig behandling är avgörande.

Begränsningar i nuvarande kunskap

Trots betydande framsteg kvarstår viktiga kunskapsluckor. Orsakerna bakom de ökande rasrelaterade skillnaderna, särskilt varför svarta kvinnor utvecklar mer aggressiva icke-endometrioida tumörer, är inte fullt ut förstådda. Större studier behövs för att undersöka biologiska skillnader baserade på ras och socioekonomiska faktorer.

Översättningen av molekylär klassificering till rutinmässig klinisk praxis har halkat efter forskningsrönena. Implementering av omfattande genomisk analys i vardaglig patientvård är fortfarande utmanande på grund av kostnad och komplexitet.

Förenklade biomarkörtestmetoder utvärderas i kliniska prövningar som PORTEC-4a-studien, som bedömer molekylär riskprofilering för att vägleda beslut om adjuvansbehandling. Dessa metoder är dock ännu inte standardpraxis.

Mer forskning behövs för att förstå de molekylära förändringarna i vissa subtyper, särskilt clear-cellcarcinom, som verkar vara genomiskt heterogent.

Råd till patienter

Baserat på denna forskning bör patienter överväga följande rekommendationer:

1. Viktkontroll: Behåll ett hälsosamt BMI, eftersom fetma är den starkaste modifierbara riskfaktorn
2. Regelbundna hälsokontroller: Var medveten om symptom inklusive onormal blödning och diskutera oro prompt med din vårdgivare
3. Genetisk rådgivning: Överväg genetisk testning om du har en personlig eller familjehistorik av endometrie- eller tjocktarmscancer, särskilt om diagnosen ställdes före 50 års ålder
4. Behandlingsdiskussioner: För unga kvinnor som önskar bevara fertiliteten, diskutera konservativa behandlingsalternativ med din gynekologiska onkolog
5. Second opinions: Sök vård från specialister med erfarenhet av skicklymfknepunktskartläggning och minimalt invasiva kirurgiska tekniker
6. Advokatur: Var proaktiv i att diskutera rasrelaterade skillnader i vården med ditt vårdteam om du tillhör en minoritetsgrupp
7. Molekylär testning: Fråga om tumörmolekylär profilering, särskilt vid återkommande eller avancerad sjukdom, för att identifiera riktade behandlingsalternativ

Patienter bör också vara medvetna om att användning av orala preventivmedel ger ett betydande skydd (30–40% riskreduktion), med längre användning som ger större skydd som kvarstår i år efter avbrott.

Källinformation

Original artikelns titel: Endometrial Cancer
Författare: Karen H. Lu, M.D., och Russell R. Broaddus, M.D., Ph.D.
Publikation: The New England Journal of Medicine
Datum: 19 november 2020
Volym och nummer: 383;21
Sidomfång: 2053–2064
DOI: 10.1056/NEJMra1514010

Denna patientvänliga artikel är baserad på peer-granskad forskning som ursprungligen publicerades i The New England Journal of Medicine. Den behåller alla signifikanta fynd, statistik och klinisk information från den ursprungliga vetenskapliga översikten samtidigt som innehållet görs tillgängligt för utbildade patienter.