Genetisk testning för blodpropprisk: När är den egentligen användbar?

Hoppa till avsnitt

• Vanliga trombofilimutationer förklarade
• Screeningrekommendationer och riktlinjer
• Klinisk nytta av testresultat
• Risker med genetisk testning hos asymtomatiska personer
• Praktiska råd vid högrisksituationer
• Fullständig transkription

Vanliga trombofilimutationer förklarade

Dr. Pier Mannucci, MD, beskriver de vanligaste genetiska mutationer som är kopplade till en ökad risk för venös trombos. Dessa är gain-of-function-mutationer i koagulationsfaktorer. Faktor V Leiden-mutationen resulterar i en hyperaktiv faktor V, vilket leder till överdriven blodproppsbildning. En protrombingenmutation orsakar en överproduktion av trombin, det slutliga enzymet i koagulationskaskaden.

Dr. Mannucci, MD, betonar en viktig skillnad: dessa mutationer är riskfaktorer, inte garantier för sjukdom. De ökar den relativa risken, men den absoluta risken för en trombotisk händelse förblir låg för de flesta bärare. Han påpekar att dessa mutationer är anmärkningsvärt vanliga och förekommer hos cirka 6 % av den allmänna befolkningen i västländer.

Screeningrekommendationer och riktlinjer

Dr. Pier Mannucci, MD, redogör för tydliga scenarier där genetisk testning inte rekommenderas. Det finns inget behov av populationsbaserad screening av friska individer. Testning rekommenderas heller inte för personer som står inför tillfälliga högrisksituationer, såsom större kirurgi som höftledsersättning.

Han tar upp en vanlig situation: gynekologer begär ibland testning av unga kvinnor innan de skriver ut kombinerade östrogen-progesteron-p-piller. Dr. Mannucci, MD, uppger att riktlinjer inte stöder denna praxis. Mutationens risk är för ovanlig för att motivera universell screening. Trombosrisken från graviditet i sig är jämförbar med risken från preventivmedel för mutationsbärare.

Klinisk nytta av testresultat

En huvudanledning mot rutinmässig testning är dess bristande påverkan på patientbehandling. Dr. Mannucci, MD, förklarar att upptäckt av en trombofilimutation efter en propp inte ändrar behandlingen. Varaktigheten av antikoagulantsterapi förblir densamma oavsett patientens genetiska status.

Testningens huvudsakliga värde är ofta psykologiskt, genom att besvara "varför" för en trombotisk händelse, särskilt hos unga patienter. Dock varnar Dr. Mannucci, MD, för att ett negativt test inte utesluter andra orsaker. Ofta hittas ingen enskild orsak. Han sammanfattar att dessa tester är "ganska värdelösa" för att vägleda terapi eller förutsäga framtida risk.

Risker med genetisk testning hos asymtomatiska personer

Dr. Pier Mannucci, MD, belyser betydande nackdelar med att testa individer utan symptom. Ett positivt resultat kan skapa en "märkning av en genetisk egenskap", vilket orsakar onödigt ångest och rädsla. Detta är särskilt problematiskt för barn, eftersom testningen märker dem med ett tillstånd som inte är en sjukdom.

Han delar övertygande data från en studie av hundraåringar. Förekomsten av dessa mutationer var 6 %, identisk med den allmänna befolkningen. Detta bevisar att bärare kan leva extremt långa, friska liv. Mutationerna kan till och med ha erbjudit en historisk överlevnadsfördel genom att minska dödlig blödning under förlossning eller skada.

Dr. Mannucci, MD, varnar också för oväntade familjeupptäckter. Om en patients föräldrar testar negativa för en mutation som patienten har, kan det väcka svåra frågor om faderskap. Detta illustrerar de oavsiktliga konsekvenserna av att söka genetisk information utan en stark medicinsk indikation.

Praktiska råd vid högrisksituationer

Dr. Pier Mannucci, MD, ger praktisk vägledning för att hantera trombosrisk. Han använder exemplet med en långflygresenär med flera riskfaktorer. Hans rekommendation är bestämt emot profylaktisk medicinering som lågmolekylärt heparin eller acetylsalicylsyra.

Istället förespråkar Dr. Mannucci, MD, icke-farmakologiska åtgärder. Dessa inkluderar att hålla sig hydrerad med vatten, undvika alkohol och söta drycker, samt förhindra orörlighet genom att regelbundet gå i kabinen. Han betonar att en hälsosam livsstil och medvetenhet är de bästa försvaren, inte förebyggande läkemedelsterapi. Detta tillvägagångssätt är förenligt med internationell litteratur och expertkonsensus, som noterades av Dr. Anton Titov, MD, under diskussionen.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Blodproppar i benvenen och trombos i bäckvenen kan leda till lungemboli. Blodproppar uppstår ofta hos personer med en genetisk mutation i flera gener, såsom protein C, protein S eller antitrombin. Blodgruppstyp kan också påverka benägenhet att bilda blodproppar. Hur får personer vanligtvis reda på att de har en genetisk mutation som predisponerar för blodproppsbildning eller trombos?

Dr. Pier Mannucci, MD: Det är en lång historia som jag varit inblandad i eftersom jag var medlem i WHO-panelen för många år sedan. Skalan av funktionellt viktiga mutationer av koagulationsfaktorer gav oss tillståndet hyperkoagulabilitet. Vi förklarade dem till viss del. Några, om inte alla, orsaker till venös trombos – men inte artärtrombos – upptäcktes.

Nu vet vi att mutationer förekommer med hög frekvens, så det är relevant i allmänna befolkningen. Vi hanterar främst gain-of-function-mutationer. En blodkoagulationsriskmutation kallas Faktor V Leiden. Som jag nämnde ger Faktor V Leiden-mutationen en mycket aktiv faktor V, vilket naturligtvis leder till överskott av koagulationsbildning. Det leder till högre koagulabilitet och är en riskfaktor för trombos.

Jag vill betona att Faktor V Leiden-mutationens riskfaktor inte betyder att du oundvikligen kommer att få sjukdomen trombos. Det betyder att du löper större risk än en person utan mutation att utveckla trombos. Men vi måste skilja den relativa risken från den absoluta risken, som fortfarande är mycket låg, även hos dessa patienter.

Sedan kan den andra etablerade gain-of-function-mutationen existera i en annan koagulationsfaktor, protrombin. Och naturligtvis, även där, har du ett överskott av trombin, det slutliga enzymet i blodkoagulation. Detta har varit en lika viktig upptäckt. Det fick inte Nobelpriset, men i vårt område har protrombinmutationen varit en fundamental upptäckt.

Problemet är vad man ska göra med dessa mutationer. För om du tar samman dessa två mutationer, är de mycket frekventa i allmänna befolkningen. I allmänna befolkningen i västländer når Faktor V Leiden och protrombinmutationer tillsammans 6 %. Så sannolikheten att vara positiv för Faktor V Leiden eller protrombinmutation är potentiellt relativt hög. Men återigen måste du överväga att dessa är riskfaktorer för trombos. Det är inte en säker indikation på att de kommer att få trombos.

Dr. Anton Titov, MD: Vilka är de nuvarande rekommendationerna om Faktor V Leiden och protrombinmutationer? När ska patienter testas för dessa mutationer?

Dr. Pier Mannucci, MD: Det finns absolut inget behov av att testa i en generellt frisk population. Inget behov av testning ens hos personer som genomgår procedurer med ytterligare risk för trombos, såsom kirurgi, särskilt höftledsersättningskirurgi, eller kvinnor som tar orala preventivmedel. För även om de två riskfaktorerna tenderar att vara additiva, om inte multiplikativa, är det fortfarande för ovanligt. Det är en för ovanlig mutation för att motivera denna screening.

Till exempel, vilket är den vanligaste av våra remisser, ibland ber gynekologen om dessa mutationsanalyser hos unga kvinnor som tar kombinerade östrogen-progesteron-preventivmedel. Vanligtvis rekommenderar vi inte testning för trombosrelaterade mutationer. Detta finns i riktlinjerna av de skäl jag nämnde. Så de är till mycket liten nytta eftersom det finns många kvinnor som tar preventivpiller men som inte utvecklar trombos.

Och du måste överväga att om de inte tar preventivpiller, kan de bli gravida, eller de kommer att bli gravida. Och graviditet bär naturligtvis en risk för trombos som är lika med den från dessa preventivmedel och trombospredisponerande mutationer. Så det är därför, i allmänhet, det inte rekommenderas screening för Faktor V Leiden, Protein C och Protein S mutationer, inte ens i allmänna befolkningen. Inte ens i situationer som intag av orala preventivmedel eller före kirurgi åtföljd av högre risk för trombos. Så screening rekommenderas inte.

De görs vanligtvis, som jag sa, med mycket lite evidens, för att förstå varför en person utvecklade trombos. Screening för trombospredisponerande mutationer sker, särskilt hos unga personer. För när en person utvecklar trombos, som du vet, är venös trombos och artärtrombos tillstånd associerade med ålder.

Bara för att ge dig en idé, har en kvinna i reproduktiv ålder 1 på 10 000 odds att utveckla venös tromboembolism under tiden för hennes reproduktiva ålder, låt oss säga till 40 eller 45 års ålder. Situationen förändras när kvinnor blir äldre eftersom, till exempel, i menopaus, är risken 1 på 1 000. Och den blir mycket högre när de är över 60 eller 70 år eftersom trombosrisken är 1 på 100.

Beräkningen är att det inte är värt en generell screening för trombospredisponerande mutationer i allmänna befolkningen. Men du kommer att fråga varför. Det är för att det har visats. Till exempel, jag har utvecklat trombos. Jag vill veta varför jag utvecklade trombos. Så förutom alla andra riskfaktorer, gör jag ett test för Faktor V Leiden, Protein C eller Protein S mutationer.

Men vad gör jag med den informationen? Jag lär mig en av de möjliga riskfaktorerna för min trombos. Men påverkar det min framtida behandling eller mitt framtida beteende? Och svaret är nej eftersom terapin inte ändras i den meningen att du inte kommer att ändra behandlingen av patienten som utvecklade trombos. Patienter kommer att behandlas under samma period, beroende på andra tillstånd, som om de inte hade sina trombospredisponerande mutationer.

Information om trombospredisponerande mutationer påverkar heller inte varaktigheten av antikoagulantsterapin. Med andra ord, du behandlar dem inte längre om de har denna mutation som ökar trombosrisk. Så sammanfattningsvis ser du att det finns en generell rekommendation att inte utföra dessa studier eftersom de inte hjälper till att förebygga trombos. De kan inte hjälpa till att skräddarsy behandlingen av de som utvecklar trombos.

Och så är de endast till hjälp för att förstå varför patienter utvecklar trombos. Men vanligtvis anses mutationer vara en av flera riskfaktorer för trombos. Ibland hittar du inte en orsak till trombos, även om patienten var negativ för denna mutation. Så det är därför trombospredisponerande mutationer väckte mycket intresse. De bidrog definitivt avsevärt till vår kunskap.

Vi förstod hur funktionsökningen hos koagulationsfaktorer jämfördes med funktionsförlusten hos faktorer som är viktiga vid koagulationsrubbningar. Därför behandlades detta ämne av personer som vi, som sysslade med det faktum att koagulation innebär blödning, men också med överdriven koagulation, trombos. Men trombosbenägna mutationer är egentligen av mycket liten nytta. De är mycket intressanta mutationer.

Faktor V Leiden, protein C eller protein S-mutationer är troligen snarare benigna. Trombosbenägna mutationer påträffats så frekvent i den allmänna befolkningen. Troligen hade personer med sådana mutationer en fördel i tidig ålder i vår mänsklighet. Då gick den primitiva människan omkring och slogs med djur utan att hans sår blödde. Så de hjälpte troligen till att stoppa blödningen lättare.

Därför kvarstår dessa mutationer eftersom det var en fördelaktig mutation. På den tiden var det troligen en fördelaktig mutation för primitiva kvinnor under neolitikum tidigt vid förlossning. Det var så eftersom, naturligtvis, många kvinnor dog vid förlossning på grund av blödning. Och så återigen, det är därför trombosbenägna mutationer överfördes eftersom trombos först nyligen har blivit vanligare.

Men återigen, dessa mutationer har inte förändrat, enligt min mening, den naturliga historien för venös tromboembolism eller dess behandling. Så det är mitt huvudsakliga budskap. Mycket intressanta mutationer. Vi publicerar många artiklar om dessa mutationer, som ni kan se från min bibliografi. Men vad jag säger är den allmänna konsensusen.

Därefter utförs test för Faktor V Leiden, protein C eller protein S-mutationer mycket ofta, men främst för att människor—och detta är också min erfarenhet—särskilt unga människor som utvecklar en händelse som trombos som inte är typisk för deras ålder. Läkare vill veta varför dessa unga patienter utvecklade trombos. Och så deras främsta fråga är denna fråga: Varför fick jag trombos? Den ställs oftare än denna fråga: Vad kommer att hända i framtiden?

Och det är därför dessa trombosbenägna mutationstester ibland görs. Men enligt min mening är de ganska värdelösa.

Så det finns inte mycket en person som är asymptomatisk kan göra åt dessa mutationer. En person kan ha upptäckt, till exempel, genom genetisk screening, som blir vanligare, naturligtvis, eftersom människor bara vill veta om de kan ha några mutationer som påverkar deras livskvalitet. Så om den personen gör den genetiska screeningen och upptäcker att de har en protein, Faktor V Leiden, protein C eller protein S-mutationer, finns det inte mycket de kan göra med denna information.

Tja, jag tror inte det är en bra idé att göra genetisk screening utan anledning, bara för att veta. För det första, för att jag inte är säker på att du kommer att förstå vad som finns där eller vårt öde är. Och tänk på vad jag berättade för dig. Dessa mutationer är en kofaktor för att utveckla trombos; de är inte en anledning att inte bli gravid. De är inte en anledning att inte ta orala preventivmedel.

Vi gjorde en studie på hundraåringar här i Milano. Hundraåringar är per definition de människor som är mycket friska. De gick igenom graviditet; kvinnorna hade trauma ibland. Detta är situationer som är förknippade med en risk för trombos. Så om en trombosbenägen mutation hade någon grad av dödlighet, skulle man förvänta sig att hitta i dem en lägre prevalens av Faktor V Leiden, protein C eller protein S-mutationer.

Vi fann en 6% mutationsfrekvens för trombosbenägna mutationer i en stor population av hundraåringar. Det var en lika frekvent mutationsfrekvens som i den allmänna befolkningen. Så detta betyder, återigen, om människor med denna mutation kunde nå en ålder av 100 år, är de inte så skadliga. Så jag skulle helt enkelt inte göra screeningen för trombosbenägna mutationer jag nämnde.

För det första, för att i allmänhet tror jag inte det skulle hjälpa mig mycket att förstå vad som kommer att vara en livslång kurs av mitt liv, när det gäller sjukdomar. Och särskilt för denna mutation, kommer jag att tillägga något. Låt oss säga att de gjorde mutationsscreeningtestet eftersom de hade trombos. Så åtminstone är det inte mycket övertygande, men åtminstone är det en mjuk anledning att göra trombosbenägen mutationsscreening.

Och sedan, naturligtvis, börjar patienter fråga dig, hur är det med mina barn? Eftersom, du vet, överföringen av mutationer. Så de måste ha fått mutationen antingen från modern eller fadern. Och sedan finns det ett problem med barnen. Och vi råkade upptäcka detta eftersom, naturligtvis, du tenderar att säga detta: Okej, antingen din far eller din mor överförde mutationen till dig.

Jag använder vanligtvis detta argument eftersom ibland är fadern och modern helt asymptomatiska. Och så vet jag att detta kommer att lugna patienterna, eftersom om fadern eller modern kunde ha varit äldre än probanden, kunde det ha varit en trombos händelse. Men en person råkade upptäcka att varken modern eller fadern har en trombosbenägen mutation. Varför är det inte en färsk mutation?

Troligen för att fadern inte var den rätta. Så det berättar riskerna med att göra genetisk testning. Som jag sa, det gäller barnen. Tänk på det. För det första, okej, jag har en femårig pojke. Han behöver inte ett blodprov. Varför skulle jag göra en mutationsanalys? Särskilt är det värt att överväga för en pojke, och även en flicka, du ger en etikett av en genetisk sjukdom.

Det är alltid ett obehagligt mål, även om du förklarar att det inte kommer att orsaka några problem, förstår du. Så jag tror att genetisk testning är verkligen farligt eftersom att ge någon en etikett av en genetisk egenskap, som inte är en sjukdom, men en genetisk egenskap, det är mycket dåligt. Så jag skulle inte göra vad du sa. Och jag skulle inte göra detta trombosbenägna mutationstest.

Jag kan berätta för dig att mycket nyligen kontaktades jag av ett företag från Schweiz. De ville utveckla ett genetiskt testsystem att erbjuda kvinnor som beslutar att ta orala preventivmedel. Men det var en algoritm som inkluderade många andra saker. Jag var inte särskilt positiv till den idén. Men i vilket fall som helst, inkluderade de funktionsökande mutationstestning, men endast dessa mutationer inkluderades i testningen.

Så på ett sätt, i slutändan, gav de en riskpoäng för trombos. Och detta igen, jag skulle inte ha gjort det. Jag skulle inte rekommendera det. Men åtminstone var riskbedömningen inte bara baserad på de trombosbenägna mutationerna. Det finns runt detta land och annanstans, flera kit som har genetiska tester för trombosrisk.

Förresten, genetiska testkit inkluderar också testning för trombosrelaterade mutationer som inte har visats övertygande vara associerade med risken för venös trombos och artärtrombos. Så min privata praktik har blivit större av människor som kommer med denna panel av tester. Uppenbarligen hade de heterozygositet och homozygositet för mutationer som aldrig har visats vara associerade med trombos.

Faktor V Leiden, protein C eller protein S-mutationer är åtminstone solida riskfaktorer. Men de är riskfaktorer, nicht orsaker till trombos.

Dr. Anton Titov, MD: Om vi kunde tänka oss ett teoretiskt fall. Antag att det är en man i 40-årsåldern, som reser på grund av jobbet på mycket långa flygningar runt om i världen, åtta timmar, 12 timmar. Och han går och gör det genetiska testet och upptäcker att han har en Faktor V Leiden-mutation. Han upptäcker också att han har en enkelnukleotidpolymorfism som människor med Erytrocytemi Vera har. Så uppenbarligen betyder det inte att han har en Erytrocytemi Vera. Men det finns en mutation som människor som har Erytrocytemi Vera har den mutationen.

Dessutom tittar han på sina tio år av blodprover. Och nu märkte han att hans röda blodkroppar alltid är över den övre gränsen för normal, och hans hematokrit är över 50%. Så det är alltid något över det normala intervallet, konsekvent. Så nu kunde han ställa frågan: Bör jag göra lågmolekylärt heparin när jag reser på min 12-timmars eller 18-timmars flygning till Australien eller Mellanöstern? Bör jag bara ignorera testresultaten? Jag har nu Faktor V Leiden-mutation; jag har en hög hematokrit, jag har högre röda blodkroppar. Finns det något att göra?

Har han blodgrupp A eller B?

Dr. Anton Titov, MD: Tja, okej, detta är mycket intressant. Så blodgruppstypen—hur påverkar det uppenbarligen trombosrisker? Så, vad skulle du säga till en sådan person?

Dr. Pier Mannucci, MD: Först och främst skulle jag inte göra några tester. Men antag att du inte gör något av dessa tester. Jag skulle veta att jag är i risk för trombos lika mycket som jag är en risk eftersom jag är äldre, lika mycket som andra människor är i risk för trombos. Trots allt har de något annat tillstånd som underlättar trombosrisken. Med andra ord, detta är vad jag skulle göra. Jag skulle inte ta något heparin. Jag skulle inte ta någon aspirin.

Jag skulle helt enkelt försöka att inte dricka för mycket på planet. Jag kommer att försöka få mycket alkoholfria drycker, mycket vatten, inget socker, inga alkoholdrycker. Och jag skulle övervaka och vara redo att gå mycket ofta till toaletten, vilket är obehagligt när du sover. Men detta är något de bör göra. Och jag kommer inte att göra någonting.

Det finns ingen som rekommenderar, även med mycket risker, att göra några förebyggande lågmolekylära heparin injektioner före en långdistansflygning. Så det är den allmänna rekommendationen. Detta härstammar från personer som Dr. Frits Rosendaal i Nederländerna, som tacklade denna fråga i en klinisk studie. Detta förnekar naturligtvis inte situationerna som rapporterats i media.

Det fanns fallet med en ung sjuksköterska som anlände från Australien. Hon var på orala preventivmedel. Hon kom från Australien, från utlandet, på en 24-timmars flygning anländande till Heathrow. Hon föll med en lungemboli och dog. Men detta är inte en anledning att göra preventionsterapi med vad som kan vara farligt. 'Medicin' är ett grekiskt ord som betyder något positivt. Men det betyder också, som vi kommer att diskutera i polyfarmaci, 'medicin' betyder 'gift.'

Så jag skulle helt enkelt inte göra något av vad du nämnde. Jag skulle inse, om du har alla dessa riskfaktorer för trombos, måste du försöka ha ett anständigt liv, motionera för att undvika stas. Du kan undvika orörlighet under långdistansflygningen och gå i planet kabin. Det är vad jag skulle göra om jag hade en riskfaktor för trombos och var gammal.

Jag skulle aldrig ta några läkemedel för detta. Jag tror inte jag har någon trombosbenägen mutation eftersom, vid tiden för den tidiga studien, tjänade jag som volontär för att utveckla metoden av mitt laboratorium. Men även om jag inte vore, skulle jag inte råda någonting. Just. Så det är min synpunkt. Jag tror detta är förenligt med rekommendationen av litteraturen.

De granskar artiklar som du citerade. Men också skulle du ha svårt att hitta rekommendationer som skiljer sig från mina. Om du frågar andra experter, experter, naturligtvis, kan ha olika åsikter om många aspekter. Men jag tror inte på detta skulle de skilja sig. Jag vill inte vara dogmatisk och uppenbar. Men jag tror inte alla kommer att säga saker mycket annorlunda från vad jag berättar för dig.