Förstå genetisk benägenhet för cytokinstormsyndrom

Hoppa till avsnitt

• Genomsekvensering identifierar mutationer
• Tolkning av genetiska varianter
• Kliniska fallbeskrivningar
• Laboratorievalideringsforskning
• Framtida genetisk screening
• Fullständig transkription

Genomsekvensering identifierar mutationer

Hela-exom- och helgenomsekvensering blir allt vanligare i klinisk praxis. Dr. Randy Cron, MD, förklarar att dessa avancerade genetiska tester kan upptäcka sällsynta heterozygota mutationer hos asymptomatiska individer. Dessa mutationer orsakar inte omedelbar sjukdom men kan öka risken för allvarliga inflammatoriska reaktioner vid infektioner eller andra utlösande faktorer.

Tolkning av genetiska varianter

Att hitta en genetisk mutation innebär inte automatiskt att den är sjukdomsframkallande. Dr. Randy Cron, MD, betonar vikten av noggrann analys. Datoralgoritmer kan förutsäga om en mutation är skadlig utifrån faktorer som evolutionär bevaringsgrad eller radikala förändringar i proteinstruktur. Dessa in silico-förutsägelser är dock inte felfria och kräver ytterligare validering.

Kliniska fallbeskrivningar

Dr. Randy Cron, MD, beskriver ett talande fall där en 18-årig elitidrottare drabbades av makrofagaktiveringssyndrom (MAS), en svår cytokinstorm. Genetisk testning avslöjade en enkelkopiamutation i en perforinrelaterad gen som delvis störde immunfunktionen. En kollega i Rom identifierade en patient med samma mutation och liknande klinisk bild. Båda patienternas fäder bar samma mutation men hade aldrig upplevt en cytokinstorm, vilket belyser miljömässiga utlösande faktorers betydelse.

Laboratorievalideringsforskning

Att bekräfta en genetisk variants kliniska relevans kräver omfattande laboratoriearbete. Dr. Crons laboratorium studerar hur dessa mutationer påverkar immunförsvaret, som naturliga mördarcellers funktion. Samarbeten sträcker sig till in vivo-forskning, där en kollega vid University of Pennsylvania hjälper till att studera mutationer i genetiskt modifierade möss för att se om de bidrar till cytokinstorm i levande organismer.

Framtida genetisk screening

Den sjunkande kostnaden för helgenomsekvensering öppnar för utbredd genetisk screening i framtiden. Dr. Randy Cron, MD, spekulerar i att det en dag kan ersätta screening för enskilda sjukdomar vid födseln. Stora etiska och praktiska frågor kvarstår dock kring dataägarskap och klinisk användbarhet. Den centrala utmaningen är att veta hur man ska agera vid en genetisk avvikelse, särskilt när dess uttryck beror på okända framtida utlösare.

Fullständig transkription

Allt fler människor genomgår genetisk sekvensering, som hela-exom- eller helgenomsekvensering. Dessa mutationer kommer sannolikt att upptäckas hos fler personer som förstås är fullständigt asymptomatiska.

Kanske är det något för människor att vara medvetna om—att veta vad dessa sällsynta heterozygota mutationer innebär. Även om de inte bär tecken på en specifik allvarlig sjukdom just nu, kan de göra en mer mottaglig för vissa påfrestningar som infektioner eller andra sjukdomar.

Dr. Randy Cron, MD: Ja, det är möjligt att så blir fallet i framtiden. Jag vill inte låta orwelliansk, men det kan hända att vi istället för att screena för enskilda sjukdomar vid födseln, som till exempel Tay-Sachs sjukdom, kommer att genomgå helgenomsekvensering.

Vem som får dessa data, och vad de gör med dem, är inte enkelt. Kostnaderna sjunker för varje dag, så det är inte helt ovanligt.

Men att analysera datan och sedan veta hur man ska agera, även om man hittar en mutation—bara för att man har en mutation betyder det inte att den är sjukdomsframkallande. Och även om den potentiellt bidrar till sjukdom, om man inte befinner sig i fel inflammatoriskt tillstånd eller utsätts för fel utlösare, kanske den aldrig visar sig.

Till exempel hade jag en annan patient som drabbades av MAS, en cytokinstorm, som tonåring. Hon var 18 år och fullständigt frisk när hon insjuknade—hon var faktiskt elitidrottare.

Men hon blev mycket sjuk. Det visade sig att hon hade en enkelkopiamutation i en gen i perforinvägen. Vi tog tillbaka det till labbet och visade att den delvis störde denna väg och försämrade hennes immunsystems dödande förmåga.

En kollega i Rom hade en patient med exakt samma mutation som också drabbats av en mycket liknande cytokinstorm. Båda patienternas fäder bar samma mutation.

Men de hade aldrig haft en cytokinstorm. De levde hela sina liv, åtminstone fram till dess, utan att uppleva det. Även om jag ska tillägga att den romerska patientens far hade något förhöjt serumferritin, en markör för cytokinstorm, även i baslinjetillstånd.

Jag är inte säker på hur eller varför. Dessutom, när den romerska patienten var kliniskt frisk, var hennes naturliga mördarcellfunktion ungefär hälften av normal. Så återigen, det tolereras för det mesta.

Men bara för att man har en specifik mutation måste man förmodligen studera nästan varje enskild mutation. Det finns algoritmer som kan säga, ja, denna mutation är högt bevarad över flera arter, vilket betyder att det är mycket viktigt att den inte ändras—till exempel från en aminosyra till en annan.

Eller de kan indikera att det är en så radikal förändring av aminosyran att den kommer att störa proteinets form eller funktion, vilket gör det mycket mer sannolikt att den är skadlig.

Men även dessa så kallade in silico- eller datorbaserade sannolikhetsbedömningar för att mutationer är skadliga är inte perfekta. Därför ägnar mitt laboratorium mycket tid åt att studera dem i celler för att se om de introducerade mutationerna bidrar på det sättet.

Och återigen, det är bara in vitro. En av mina kollegor vid University of Pennsylvania har hjälpt oss genom att studera några av dessa i möss. Möss är inte människor, men vi har lärt oss mycket immunologi från möss, och man kan genetiskt manipulera dem.

Så de kan ha en liknande eller samma mutation, om den är bevarad mellan människor och möss, och vi kan se om de bidrar till en potentiell cytokinstorm in vivo, i en levande organism.