Tarmmikrobiomets roll vid NAFLD och NASH: Från dysbios till behandling

Hoppa till avsnitt

• Mikrobiomet och sambandet med NAFLD/NASH
• Kost och antibiotikas inverkan på mikrobiomet
• Auto-bryggerisyndromet förklarat
• FMT för NASH-behandling
• Framtida mikrobiomforskning
• Fullständig transkription

Mikrobiomet och sambandet med NAFLD/NASH

Dr. Scott Friedman, MD, framhåller ett starkt samband mellan tarmmikrobiomet och utvecklingen av icke-alkoholisk fettleversjukdom. Han förklarar att människans tarm innehåller biljarder bakterier, sammantaget kallade mikrobiomet. Forskning från både djurmodeller och mänskliga studier tyder på att vissa sammansättningar av mikrobiomet kan påverka risken för och progressionen av NASH.

Dr. Scott Friedman, MD, betonar övertygande bevis för att NASH kan överföras mellan försöksdjur via mikrobiomtransplantation. Denna överförbarhet understryker mikrobiomets betydande roll i sjukdomsutvecklingen. Han noterar dock att forskarna ännu inte har identifierat de specifika bakteriekomponenter som driver NASH-patogenes.

Kost och antibiotikas inverkan på mikrobiomet

Enligt Dr. Scott Friedman, MD, spelar kosten en avgörande roll för att forma tarmmikrobiomets sammansättning. Han påpekar att flera faktorer utöver kosten påverkar våra mikrobiella invånare. Hushållsmiljöer har stor inverkan på mikrobiomprofiler, eftersom förstagradssläktingar vanligtvis delar liknande bakteriesamhällen.

Dr. Friedman presenterar en övertygande teori om att antibiotikaexponering har drivit fram NASH under de senaste 25 åren. Han noterar att antibiotika inte bara kommer in i våra kroppar via läkemedel utan också genom livsmedel. Lantbruksdjur får antibiotika, och växter tar upp dem, vilket leder till en genomgripande exponering som systematiskt kan förändra befolkningens mikrobiom. Dessa förändringar kan potentiellt öka energikvarhållning och fettackumulering, vilket i sin tur leder till NAFLD och NASH.

Auto-bryggerisyndromet förklarat

Dr. Scott Friedman, MD, diskuterar det fascinerande auto-bryggerisyndromet som ett extremt exempel på mikrobiom-leverinteraktion. Denna sällsynta åkomma involverar specifika tarmbakterier, särskilt en underart av Klebsiella, som jäser kolhydrater för att producera etanol. Den alstrade alkoholen transporteras från tarmen via portvenen direkt till levern, där den orsakar skador som inte går att särskilja från alkoholrelaterad leversjukdom.

I sin diskussion med Dr. Anton Titov, MD, betonar Dr. Scott Friedman, MD, att även om auto-bryggerisyndromet är sällsynt, visar det hur bakteriella metaboliter direkt kan orsaka leverskador. Detta fenomen förklarar varför NAFLD historiskt sett liknade alkoholrelaterad leversjukdom, vilket ledde till initial diagnostisk förvirring. Syndromet ger konkreta bevis för att tarmbakterier kan producera leverskadande ämnen utan alkoholkonsumtion.

FMT för NASH-behandling

Enligt Dr. Scott Friedman, MD, har fekal mikrobiomtransplantation (FMT) prövats som en potentiell behandling av NASH. Han rapporterar att nuvarande bevis inte stöder FMT som en robust eller effektiv terapi för icke-alkoholisk steatohepatit. Transplantationen kan sakna hållbarhet, eftersom mikrobiomet ofta återgår till sitt ursprungliga tillstånd efter behandling.

Dr. Scott Friedman, MD, förklarar för Dr. Anton Titov, MD, att forskarna kanske inte använder de optimala mikrobiomsammansättningarna för transplantation. Trots nuvarande begränsningar menar han att det medicinska samhället bör hålla ett öppet sinne kring FMT:s potential. När förståelsen av bakteriell sammansättning och beteende fördjupas, kan selektiv mikrobiommanipulering så småningom visa sig ha terapeutiska fördelar för patienter med NAFLD och NASH.

Framtida mikrobiomforskning

Dr. Scott Friedman, MD, uttrycker tillförsikt att mikrobiomforskning kommer att leda till betydande genombrott i NASH-behandling. Akademiska forskare och kommersiella företag arbetar aktivt med att identifiera de specifika bakterier, virus och svampar som driver NASH-progressionen. Det slutgiltiga målet är att utveckla terapeutiska strategier för att dämpa dessa skadliga mikrobiella komponenter.

Dr. Friedman erkänner utmaningen med att permanent förändra etablerade mikrobiom under sin diskussion med Dr. Anton Titov, MD. Han noterar att mikrobiomet tenderar att återgå till sitt ursprungliga stabila tillstånd även efter intervention. Trots dessa utmaningar är han optimistisk att en djupare förståelse av tarmfloran kommer att leda till effektiva mikrobiombaserade behandlingar för fettleversjukdom i framtiden.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Vilken roll spelar kosten vid tarmmikrobiomets dysbios vid fettleversjukdom och NASH?

Dr. Scott Friedman, MD: Detta är ett mycket viktigt och snabbt växande område. Låt mig börja med att säga att vi alla har biljarder bakterier i tarmen, som kollektivt kallas mikrobiomet. Allas mikrobiom är lite annorlunda.

Ändå finns det växande bevis, både från djurmodeller och från människor, att mikrobiomets sammansättning kan påverka benägenheten och risken för NASH-progression. Vi har inte riktigt fastställt vilka bakterier som specifikt driver risken för NASH.

Men det finns starka bevis för att man kan överföra NASH från ett försöksdjur till ett annat genom att transplantera deras mikrobiom. Faktum är att det finns några fallstudier där mikrobiomtransplantation antingen har gett en risk eller förekomst av NASH hos patienter eller har dämpat risken för NASH.

Så jag skulle säga att vi är i ett skede nu där vi är ganska säkra på att det finns ett starkt samband mellan mikrobiomet och risken för NASH. Men vi har inte identifierat mikrobiomets komponenter tillräckligt för att använda det som en terapi eller för att manipulera mikrobiomet på ett sätt som behandlar NASH.

Kosten har verkligen mycket att göra med mikrobiomet. Men det är inte bara kosten. Det är också hushållet man lever i, eftersom förstagradssläktingar som delar hushåll vanligtvis också delar samma mikrobiom.

Det kan också påverkas av exponering för antibiotika. Låt oss komma ihåg att det inte bara är antibiotika som vi kan ta för en förkylning eller, ännu bättre, för bakterieinfektion, vilket är mer lämpligt. Det är också antibiotika som kan finnas i vår mat.

Lantbruksdjur får antibiotika. Det finns antibiotika som exponeras för växter och spannmål. Så det finns en teori som jag tycker är mycket övertygande.

Den föreslår att en av anledningarna till att NASH har börjat dyka upp under de senaste 25 åren är att vi systematiskt har förändrat befolkningens mikrobiom. På grund av all denna genomgripande exponering för antibiotika som driver fram olika bakterier som kan öka risken för att vi behåller energi, behåller fett och slutligen utvecklar NAFLD och NASH.

En av de heliga graalarna är att identifiera de klassiska eller absoluta komponenterna i mikrobiomet som driver NASH. Naturligtvis hoppas vi sedan att kunna dämpa dem eller förändra mikrobiomet. Vi är inte där än.

Men det finns både många akademiska forskare och kommersiella företag som är heta på spåret att försöka identifiera de NASH-orsakande bakterierna. Eller det kan vara virus eller svampar också. De är också en del av tarmfloran.

Vi identifierar kollektivt dessa funktioner som slutligen kan driva framkomsten eller progressionen av NASH. Och som jag nämnde, för att terapeutiskt dämpa dem, verkar det som att mikrobiomet är mycket svårt att förändra.

Så vi har ett relativt fast mikrobiom. Det kan påverkas av antibiotika. Men ofta går mikrobiomet, även när det förändras, tillbaka till sitt ursprungliga stabila tillstånd, vilket ökar risken för NASH.

Dr. Anton Titov, MD: Professor Friedman, i en av dina översikter nämnde du auto-bryggerisyndromet, den mikrobiella jäsningen av kolhydrater i tarmen som faktiskt ger en endogen produktion av alkohol, som sedan skadar levern. Kan du vara vänlig att utveckla det ämnet?

Dr. Scott Friedman, MD: Det är en mycket intressant och förmodligen sällsynt omständighet. Men det har beskrivits ett par fall, inklusive en mycket övertygande detaljerad beskrivning från Kina.

Den beskrev en speciell bakterie, Klebsiella, en speciell underart av Klebsiella. Bakterierna genererade etanol, och den etanolen sipprar från tarmen genom portvenen, som dränerar från tarmen in i levern och effektivt skadar levern på grund av höga nivåer av etanol.

Nu, varför är det lockande? Kom ihåg att namnet vi för närvarande använder för sjukdomen är icke-alkoholisk fettleversjukdom.

Varför kallar vi det icke-alkoholisk? Anledningen är att när sjukdomen först började dyka upp, såg den ut som alkoholrelaterad leversjukdom. Faktum är att patienter ofta troddes dricka i hemlighet. Och det tog några år att reda ut att nej, även om det ser ut som alkohol, är det icke-alkoholisk.

I fallet med auto-bryggerisyndromet tror vi inte att detta är en stor orsak till NASH. Men det talar för idén att i extrema omständigheter kan bakterierna i tarmen leda till förändringar i levern, i detta fall genom etanol.

Och så detta var ett exempel. Och kanske finns det några andra där bakterier faktiskt tillverkar en metabolit, i detta fall etanol, som effektivt orsakar alkoholisk icke-alkoholisk leversjukdom. Det betyder att patienter inte dricker alkohol, men bakterierna tillverkar alkohol som sipprar in i levern och skadar den.

Dr. Anton Titov, MD: Du nämnde redan fekal mikrobiomtransplantation. Har FMT prövats för att behandla icke-alkoholisk steatohepatit, NASH, och fettleversjukdom?

Dr. Scott Friedman, MD: Det har prövats i vissa fall. Hittills finns det inga stora studier som övertygande demonstrerar att FMT eller fekal mikrobiomtransplantation är ett robust och effektivt sätt att behandla NASH.

Jag tror att det kan vara så att vi inte nödvändigtvis använder rätt mikrobiom eller att mikrobiomtransplantationen inte är hållbar. Det betyder att bakterierna går tillbaka till vad de var innan.

Så jag skulle säga att det ännu inte finns några övertygande bevis för att FMT är en utbredd livskraftig terapi för NAFLD eller NASH. Men jag tror att frågan fortfarande är mycket öppen.

Och när vi gräver djupare i förståelsen av sammansättningen och beteendet hos bakterier i våra tarmar, är jag ganska säker på att vi kommer att börja se några framsteg som visar att selektiv, antingen FMT eller manipulation av mikrobiomet, kommer att ha en fördel som en NAFLD- eller NASH-behandling. Vi är bara inte där än.