Avancerad behandling av hemofili: Från förlängd halveringstid till genterapi

Hoppa till avsnitt

• Nuvarande behandlingsstandarder för hemofili
• Förlängd halveringstid för faktorterapi
• Icke-faktorbaserade hemofilibehandlingar
• Emicizumab (Hemlibra)-revolutionen
• Framsteg och utmaningar inom genterapi
• Framtida inriktningar för hemofilibehandling
• Fullständig transkription

Nuvarande behandlingsstandarder för hemofili

Faktorsubstitution är fortfarande guldstandarden vid hemofili. Dr. Pier Mannucci förklarar att detta innebär intravenösa infusioner av koagulationsfaktor VIII för hemofili A eller faktor IX för hemofili B. Behandlingen förhindrar förlamande blödningar i leder och muskler. Halveringstiden för dessa faktorer är relativt kort: cirka 12 timmar för faktor VIII och 18 timmar för faktor IX.

Profylax kräver frekventa intravenösa infusioner för att upprätthålla skyddande faktornivåer. Trots att detta ger en nästan normal livslängd, påverkar behandlingsregimet livskvaliteten avsevärt. Patienter måste lära sig att självadministrera intravenös medicin regelbundet. Dr. Pier Mannucci betonar att även om behandlingen är effektiv, medför den betydande påfrestningar i vardagen för personer med hemofili.

Förlängd halveringstid för faktorterapi

Faktorer med förlängd halveringstid är ett stort framsteg inom hemofilivården. Forskare har modifierat faktor VIII- och IX-molekyler för att förlänga deras cirkulationstid. Dr. Pier Mannucci noterar att dessa innovationer dramatiskt minskar infusionsfrekvensen. Patienter med hemofili A kan nu infundera var tredje till fjärde dag istället för dagligen.

Patienter med hemofili B drar ännu större nytta av behandling med förlängd halveringstid. De kan uppnå skydd med veckovisa infusioner istället för varannan dag. Detta framsteg minskar behandlingsbördan avsevärt och förbättrar livskvaliteten. Dr. Mannucci förutser ytterligare förbättringar med nästa generations produkter, som kan nå veckovisa eller till och med 10-dagars doseringsintervall.

Icke-faktorbaserade hemofilibehandlingar

Icke-faktorbaserade terapier innebär ett paradigmskifte inom hemofilibehandling. Dessa läkemedel verkar genom mekanismer som skiljer sig från traditionell faktorsubstitution. Dr. Pier Mannucci förklarar att de återbalanserar hemostasen genom att rikta in sig på naturliga antikoagulantvägar. Detta tillvägagångssätt främjar trombinbildning även hos patienter med brist på faktor VIII eller IX.

Flera icke-faktorbaserade behandlingar befinner sig i avancerade utvecklingsstadier. Fitusiran och monoklonala antikroppar mot vävnadsfaktorbägarinhibern visar lovande resultat. Dessa läkemedel kan erbjuda subkutan administration med förlängda doseringsintervall. Till skillnad från emicizumab skulle dessa framväxande terapier kunna gynna både hemofili A- och B-patienter. Dr. Pier Mannucci betonar att dessa ännu inte är godkända men representerar spännande framtidsmöjligheter.

Emicizumab (Hemlibra)-revolutionen

Emicizumab (marknadsfört som Hemlibra) har förändrat behandlingen av hemofili A. Dr. Pier Mannucci beskriver denna monoklonala antikropp som att den efterliknar faktor VIII-aktivitet utan att vara faktor VIII. Den ger likvärdigt hemostatiskt skydd samtidigt som den erbjuder betydande praktiska fördelar. Den största fördelen är subkutan administration istället för intravenös infusion.

Emicizumab-doseringsscheman är anmärkningsvärt bekväma jämfört med traditionell terapi. Patienter kan administrera den veckovis, var fjortonde dag eller till och med var fjärde vecka. Denna flexibilitet förbättrar livskvaliteten dramatiskt genom att eliminera behovet av frekvent venåtkomst. Dr. Pier Mannucci noterar att emicizumab är godkänt för alla svårighetsgrader av hemofili A. Den fungerar dock inte för hemofili B, eftersom den specifikt adresserar faktor VIII-brist.

Framsteg och utmaningar inom genterapi

Genterapi representerar den potentiella ultimata lösningen för hemofili. Dr. Pier Mannucci förklarar att processen involverar virala vektorer som levererar korrigerade gener till leverceller. Dessa transgener producerar sedan funktionella koagulationsfaktorer inuti kroppen. Faktor IX-genterapi avancerade först på grund av den mindre genstorleken, medan faktor VIII-genterapi följde efter.

Betydande utmaningar kvarstår innan genterapi blir allmänt tillgänglig. Nuvarande metoder kan inte användas hos barn eftersom en växande lever eliminerar transgenen. Levertoxicitet (transaminasstegring) uppträder hos vissa patienter, vilket indikerar cellskada. Faktor VIII-produktionen tenderar att minska över åren efter behandling. Dessutom kan immunsvar mot virala vektorer förhindra ombehandling. Dr. Pier Mannucci betonar att inga genterapiprodukter ännu är godkända för hemofili trots avancerade kliniska prövningar.

Framtida inriktningar för hemofilibehandling

Landskapet för hemofilibehandling fortsätter att utvecklas snabbt. Dr. Pier Mannucci förutser ytterligare förfining av befintliga terapier tillsammans med nya tillvägagångssätt. Faktorer med förlängd halveringstid kommer sannolikt att uppnå ännu längre doseringsintervall. Ytterligare icke-faktorbaserade behandlingar kan snart få regulatoriskt godkännande för klinisk användning.

Genterapiutveckling fortsätter trots nuvarande begränsningar. Alternativa leveransmetoder bortom virala vektorer undersöks. Lentivirala vektorer som integreras i DNA skulle potentiellt kunna användas hos barn. Mikrovesikelleveranssystem representerar ett annat experimentellt tillvägagångssätt. Dr. Mannucci varnar för att säkerhets- och långtidseffektdata förblir avgörande innan bred tillämpning. Intervjun med Dr. Anton Titov belyser hur nuvarande utmärkta behandlingar möjliggör noggrann övervägande av dessa framväxande terapier.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov: Hemofili A och hemofili B är allvarliga blödningsrubbningar. Klassisk terapi innebär substitution av faktor VIII och faktor IX. Detta förhindrar blödningar, främst i leder och muskler, vilket kan vara mycket förlamande för patienter. Men det utvecklas nya hemofililäkemedel, till exempel monoklonala antikroppar. De ger inte koagulationsfaktorsubstitution. Vad är behandlingsstandarden för hemofili idag, i precisionsmedicinens era? Vilka är de nya behandlingarna för hemofili A och hemofili B?

Dr. Pier Mannucci: Låt oss säga att stommen, om inte guldstandarden, för hemofilibehandling fortfarande är att ersätta den bristfälliga koagulationsfaktorn VIII eller IX. Behandlingarna har genomgått kontinuerliga framsteg när det gäller kvalitet, renhet, effektivitet och säkerhet.

Halveringstiden i plasma för dessa produkter, särskilt för hemofili A faktor VIII, men även för hemofili B faktor IX, är relativt kort. Den mäts i timmar. Halveringstiden för faktor VIII är 12 timmar; för faktor IX är den 18 timmar. För att upprätthålla en faktornivå som förhindrar blödning i vad vi kallar profylax, vilket är stommen i behandlingen, krävs mycket frekventa intravenösa infusioner.

Detta försämrar förstås livskvaliteten för patienter med hemofili. Trots att de lärt sig att injicera sig själva i venen med portar, är det inte enkelt att behöva göra det varannan dag.

Med det sagt, även före de mirakulösa framsteg som skett under de senaste tio åren, hade livslängden för patienter med hemofili blivit liknande som för deras jämnåriga i allmänna populationen. Så de har en livslängd som liknar andra män. Men med en livskvalitet som inte är idealisk.

För att tackla behovet av frekventa infusioner har det funnits flera tillvägagångssätt. De representerar framstegen under de senaste tio åren, från 2010 eller 2012. Och forskningen pågår fortfarande, med utsikter till genterapi som vi kommer att behandla senare. Men för tillfället är genterapi ännu inte tillgänglig.

Det första steget mot ny hemofiliterapi har varit manipulationen av molekylen faktor VIII och, enklare, faktor IX för att förlänga den korta halveringstiden. Resultatet blev att patienter behövde mindre frekventa infusioner. Och så fick de en bättre livskvalitet.

Låt oss säga att istället för att infunderas varje dag med en nu tillgänglig produkt, kan patienter infundera sig själva varannan dag. För faktor VIII kan patienter infundera var tredje eller fjärde dag. Det är ett betydande framsteg. Och med faktor IX kan patienter infunderas en gång i veckan eftersom de manipulerade molekylerna av faktor VIII och IX.

Faktor IX startar från en bättre utgångspunkt eftersom den har en längre halveringstid. Forskarna lyckades förlänga halveringstiden för att minska den intravenösa infusionsbördan avsevärt. Och det pågår ytterligare framsteg. Mycket snart kommer det förmodligen att finnas ytterligare förlängd halveringstid för hemofilibehandlingar. De kommer att administreras en gång i veckan, om inte var tionde dag.

De kräver fortfarande intravenös infusion. Och det är här det skedde dramatiskt framsteg, särskilt i USA. Det finns ett läkemedel, som är en monoklonal antikropp som efterliknar aktiviteten av faktor VIII utan att vara faktor VIII. Men ur synvinkeln att säkra hemostas och undvika blödning, är det praktiskt taget likvärdigt med faktor VIII.

Den stora fördelen är att detta läkemedel kan ges subkutant en gång i veckan. Ibland kan det också ges var fjortonde dag och, i några lyckliga fall, till och med var 50:e dag. Detta är emicizumab (Hemlibra) som redan är godkänt och tillgängligt för patienter med alla svårighetsgrader av hemofili A. Det är ännu inte tillgängligt för hemofili B.

Men som jag berättade tidigare, är patienter med hemofili B bättre ställda eftersom de startar från en bättre halveringstid. Med den förlängda halveringstiden för medicin har de uppnått tillfredsställande behandling. Så, emicizumab (Hemlibra) förbättrade dessa patienters livskvalitet avsevärt eftersom de nu kan injicera sig själva subkutant. Detta är förstås mycket enklare, av uppenbara skäl, än intravenös infusion.

Det finns andra läkemedelsprodukter i pipelinen, som vi kallar icke-faktorterapi. De är inte faktorsubstitutioner. De är icke-faktorbaserade läkemedel. Som jag berättade, är emicizumab inte faktor VIII, även om den beter sig som faktor VIII.

Dessa produkter är under utveckling. En av dem är, jag ska nämna det generiska namnet, fitusiran. Det finns också monoklonala antikroppar mot vävnadsfaktorbägarinhibern. Men de är ännu inte godkända för klinisk användning.

Deras verkningsmekanism skiljer sig från emicizumab. De återbalanserar hemostasen genom den naturligt förekommande antikoagulanten, antitrombin, protein C. Jag nämnde det i början av historien om leversjukdom. Så de återbalanserar hemostasen genom att dämpa aktiviteten hos den naturligt förekommande inhibitorn och därigenom främja bildandet av trombin. Detta inträffar även hos patienter med brist på faktor VIII eller faktor IX.

Vilka är fördelarna med dessa nya icke-faktorbaserade hemofilibehandlingar? Vi vet inte ännu, eftersom de ännu inte är godkända; de är inte tillgängliga. De befinner sig i en avancerad utvecklingsfas. De kan bli godkända i år.

Fördelen är att icke-faktorbaserad hemofilimedicin troligen kan ges subkutant, som emicizumab. Men även ett längre administrationsintervall, till exempel en gång i månaden, är en annan fördel. Dessutom kan de också ges till patienter med hemofili B eftersom de befinner sig i en situation där det finns en defekt i bildandet av det slutliga koagulationssteget som är en trombus.

Så de kan användas vid hemofili B. Emicizumab är specifik för faktor åtta. Den fungerar inte vid hemofili B. Emicizumab kan också användas vid andra sällsynta koagulationsdefekter eftersom deras verkan sker genom att hämma det naturligt förekommande antikoagulantiet. Så en ombalansering av hemostasen inträffar, liknande vad jag berättade i början av diskussionen om leversjukdom. Så det är en nymodighet; det är ännu inte tillgängligt. Emicizumab är ännu inte tillgängligt.

Med det sagt, om du inte har en specifik fråga, kan jag gå till den sista punkten, till frågan om en ny terapi. Patienter med hemofili har redan haft, även tidigare, under det senaste decenniet, en utmärkt livskvalitet. Livslängden är liknande som för män i den allmänna befolkningen.

Men naturligtvis finns det vissa problem med livskvaliteten på grund av patienternas olika behov eller injektionsfrekvensintervall. Och ja, subkutana injektioner är enklare, men ändå är det besvärligt. Och så vill patienter med hemofili bli botade.

Jag talar med mina patienter om denna mirakulösa framgång under de senaste tio åren. Patienter säger, okej, okej, det är sant, det är bättre, och de drar nytta av denna framgång. Även om framgången under de senaste åren har varit fantastisk sedan början av min långa karriär. Som ni ser har jag en ljus framtid bakom mina axlar. Så jag har sett och behandlat hemofili vid en tid då alla dessa terapier inte fanns tillgängliga.

Men patienter med hemofili vill bli botade. Och för dem är botemedlet genterapi. Och genterapi är överföringen, korrigeringen av gendefekten, överföringen med vektorer som för in den korrigerade genen i kroppen.

När det gäller vektorerna finns det för närvarande endast virusvektorer. Genen som producerar faktor åtta eller faktor nio, som nu är det främsta målet för genterapi vid hemofili. De går till levern, och i levern stimulerar de produktionen av faktor åtta eller faktor nio.

Och faktiskt är vi i en avancerad fas med både faktor nio- och faktor åtta-genterapi. Faktor nio var den första som försöktes i genterapiförsök. Varför? Eftersom genen är mindre. Så det var lättare att hitta en genterapivektor som innehöll denna relativt lilla gen. Faktor åtta tog längre tid eftersom det är en större gen. Men så småningom löstes detta problem. Så nu är det inte längre ett problem.

Vi har nu bevis för att i båda fallen finns en endogen produktion av transgenen, av den nya genen för faktor nio och faktor åtta. Vi har bevis för denna endogena produktion. Patienter med hemofili kunde inte tidigare producera detta själva. Nu kan transgenen normalisera koagulationen och undvika behovet av substitutionsbehandling.

Och många av dessa hemofilipatienter har slutat med profylaktisk behandling, tidig behandling. Men det finns fortfarande några öppna problem, som är värda att nämna. Vi vet inte flera svar.

Det första, och förmodligen för mig, det viktigaste okända problemet är att genterapi inte kan ges till barn; genterapi kan endast ges till vuxna. Varför? Eftersom transgener går till levern. Och naturligtvis integrerar de inte i genen. Genterapivektorer går till perisomer. Och även, naturligtvis, om levern regenererar. Och barns lever regenererar, deras egna celler tar över, naturligtvis, och transgenen försvinner.

Så nu har studierna redan gjorts på vuxna. Och naturligtvis, när jag talar med modern eller patienten, är det vanligtvis modern eller barn. De vill bli botade mer än vuxna. Även vuxna, naturligtvis, men barn vill ha ett botemedel för hemofili mycket mer. Så det är det främsta problemet hittills.

Och av den anledning jag nämnde ser jag för närvarande ingen lösning. Dessa studier gjordes på vuxna över 20 års ålder eller så, vilket naturligtvis är mycket viktigt. Och jag är säker på att hemofiligenterapiproblemet så småningom kommer att tacklas.

Men för närvarande vill jag betona en variation i hemofiligenterapiprodukten som jag nämnde. Ingen genterapiprodukt för hemofili är godkänd. Så den är fortfarande experimentell; den är i en avancerad fas.

Och det finns också några frågor utöver de jag nämnde. Den gäller inte barn. Det är det verkliga målet för bot vid hemofili. Om du tänker på problemet är att transgenerna riktas till levern. Så genterapitransgener orsakar vissa leverproblem, en viss ökning av transaminaser.

Några av mina kollegor kallar detta transaminit. Men att kalla det "transaminit" är att trivialisera fenomenet. En ökning av transaminaser betyder att några leverceller dör. Så detta är nekros. Så jag är lite orolig. Och så är det ett problem.

Det är också ett problem, särskilt med faktor åtta-genterapi. Det finns en viss minskning i produktionen av faktor åtta från transgenen efter några år. Med detta sagt är den idealiska hemofiligenterapibehandlingssituationen en enda intravenös infusion som ges en gång för livet. Det kommer inte att hända. Och du kommer att behöva en upprepad infusion.

Och här finns problem, eftersom vektorerna för närvarande är virus. Och virusen framkallar utvecklingen av en antikropp mot virusen. Det finns möjligheter att tackla detta problem. Men det är inte något särskilt trevligt. Naturligtvis är jag säker på att problemet kommer att lösas.

Och jag vill betona att utvecklingen av hemofiligenterapi, studierna är i den avancerade fasen. Men ingen har nått regelverksmyndigheternas godkännanden. Varken EMA i Europa eller FDA i USA har redan godkänt denna genterapi för hemofili, som inte är tillgänglig utom i experimentell miljö.

Dr. Anton Titov: Finns det några andra teknologier som kanske kommer i forskningsfasen för hemofiligenterapi som är helt annorlunda, som inte kräver riktning till levern?

Dr. Pier Mannucci: Det finns försök, till exempel, att bryta transgenerna genom mikrovezikler. Men för närvarande finns det endast två studier. Alla studier som pågår för närvarande är baserade på adeno-associerade virusvektorer.

Det finns ett försök att använda lentivirus. Detta är viruset, naturligtvis, som orsakar HIV och AIDS. Men lentivirala vektorer kommer att vara nakna, naturligtvis. De skulle ha fördelar eller nackdelar. Fördelen skulle vara att lentivirus kommer att integrera i DNA. Så de kan också användas på barn.

Men nackdelen är att integration i genomet kanske inte orsakar något problem men kan orsaka vissa problem. Så, bildandet av onkogen som hände för många år sedan. Fallet med den pojken, jag minns inte, i Pennsylvania, jag tror att det har lösts. Det hände, om jag minns rätt, under det första decenniet av det tredje millenniet. Och det problemet har lösts.

Hittills har de biverkningar jag nämnt varit leversjukdom, främst leversjukdom. Även det faktum att de utvecklar antikroppar mot viruset. Så det, tror jag, hittills så bra, låt oss säga, under de senaste tio åren. Naturligtvis behöver vi en långsiktig utvärdering av patienter med hemofili efter genterapi. Så det är fortfarande för tidigt att dra slutsatser.

Jag kommer att säga att jag är mycket nöjd med det. Regelverksmyndigheten skiljer sig i bedömningen från producenterna av dessa genterapiprodukter. De är mycket långsamma i godkännandeprocessen. Och de fortsätter att begära en längre uppföljning.

Jag är säker på att Biomarin Pharmaceutical förväntar sig att hemofiligenterapiprodukten ska godkännas inom ett år. Det är Biomarin, en producent av faktor åtta-genterapiprodukten. De förutsäger också och att hemofiligenterapi kommer att kosta 2 miljoner. Och återigen, en liten kommentar. Det är en enorm summa.

Men om det görs en gång i livet är kostnaden för hemofilibotemedel fortfarande betydande. Och så tror jag att det förmodligen kommer att vara värt det, men endast om det ges endast en gång i livet. Och hittills har vi sett progressiva data.

Dessutom finns det mycket variation mellan patienter bland mer än 100 patienter med hemofili behandlade i fas tre klinisk studie för faktor åtta-genterapi med Biomarin. Det har funnits minst en patient som helt enkelt inte svarade alls. Andra patienter svarade med en enorm nivå av faktor åtta-produktion, som sedan stabiliserades.

Men i allmänhet var den genomsnittliga nivån av faktor åtta-produktion efter genterapi ungefär 20 % till 30 %. Detta är mer än tillräckligt för att undvika spontana blödningar. De kan behöva ytterligare faktor åtta-behandling för kirurgi.

Men problemet är att det finns en långsam försvinnande av behandlingseffekten. Och även den låga förmågan att förutsäga variationsmönster i svar: mitt svar mot ditt svar mot hennes svar. Så det är fortfarande en öppen fråga.

Och om det var jag skulle jag vänta ytterligare ett bra år, om inte mer, för att godkänna denna genterapi för hemofili. Jag vet inte. De kan vara några problem, tillfälligtvis.

Dr. Anton Titov: Tja, det kan vara ytterligare fem till 10 år innan genterapi för hemofili kan godkännas?

Dr. Pier Mannucci: Nej, kanske är jag för pessimistisk; 5 till 10 år är för pessimistiskt, förmodligen. Men jag menar, jag har inte en glaskula för att förutsäga. Och säkert hoppas jag att trots trycket från tillverkaren av hemofiligenterapi, men också några av patienterna, men jag skulle hellre vara mycket försiktig.

Så återigen, också för att vi måste överväga att, som jag nämnde tidigare, vad som hände under de senaste 30 åren var sorts mirakulöst. Och dessa hemofilibehandlingar och andra är tillgängliga. Men också med vad som är tillgängligt, den förlängda halveringstiden för faktor åtta och faktor nio, emicizumab (Hemlibra). Det har skett en enorm framgång inom hemofilibehandling.

Så det är också det faktum som jag är säker på att regelverksmyndigheterna tar hänsyn till. Vi hanterar inte sjukdomen som är desperat, för vilken det inte finns någon behandling som för många neurologiska sjukdomar. Det är värt att ta en risk där eftersom det inte finns någon annan behandling, som i muskeldystrofi, till exempel.

Situationen är mindre dramatisk för cystisk fibros, eller hemofili, eller talassemi. Dessa sjukdomar är de vanligaste monogena sjukdomarna. För dessa sjukdomar finns det ingen livslängd som är liknande som för människor i den allmänna befolkningen.

Så återigen, detta måste tas i beaktande, särskilt av de som jag, som är ganska senior. Som jag sa, jag har en ljus framtid bakom deras axlar. Så det är min personliga syn. Så mina kollegor och några av patienterna kan ha en djärv attityd.