Hepatiska stellate-celler: Nyckeldrivare i fettleversjukdom och fibros

Hoppa till avsnitt

• Stellate-cellbiologi och funktion
• Cellaktiveringsprocess vid leversjukdom
• NASH-patofysiologiska komponenter
• Nuvarande stellate-cellriktade behandlingar
• CAR-T-cellterapi för fibros
• mRNA-lipidnanopartikelteknologi
• Framtida inriktningar inom fibrosbehandling
• Fullständig transkription

Stellate-cellbiologi och funktion

Dr. Scott Friedman, MD, beskriver hepatiska stellate-celler som leverceller som fungerar som leverspecifika pericytter. Dessa specialiserade celler omger blodkärlen i leversinusoiderna. I normaltillstånd är de relativt vilande och icke-proliferativa. Friedman betonar deras avgörande roll i lagring av vitamin A (retinoider), vilket är en av deras viktigaste fysiologiska funktioner.

Friedman utvecklade banbrytande metoder för att isolera stellate-celler från både gnagare och mänskligt levervävnad. Detta genombrott möjliggjorde studier av cellerna i odling och replikering av deras responser in vivo. Isoleringsteknikerna har blivit grundläggande för leverfibrosforskning världen över.

Cellaktiveringsprocess vid leversjukdom

Hepatiska stellate-celler genomgår en dramatisk förvandling vid leverskada. Friedman förklarar att cellerna aktiveras och blir metabolt mycket aktiva. De förlorar sina karakteristiska vitamin A-droppar och omvandlas till kontraktila fibroblaster, så kallade myofibroblaster.

Friedman noterar att aktiverade stellate-celler kraftigt ökar i antal och producerar överdriven ärrvävnad. Denna fibrogena aktivitet driver progressionen av leverfibros och slutligen cirros. Förståelsen av denna aktiveringsprocess är fokus för många forskningslaboratorier och läkemedelsföretag som utvecklar antifibrotiska terapier.

NASH-patofysiologiska komponenter

Icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) innefattar tre viktiga patologiska komponenter. Friedman klargör att NASH involverar fettackumulering i levern (steatos), inflammation och ärrbildning (fibros). Denna triad skiljer NASH från enkel fettleversjukdom (NAFLD).

Friedman betonar att terapeutiska tillvägagångssätt för NASH måste adressera alla tre komponenterna. Även om reducering av ärrbildning är avgörande, måste behandlingar också dämpa den underliggande skadan som driver stellate-cellaktivering. Denna helhetssyn vägleder nuvarande läkemedelsutvecklingsstrategier för NASH-behandling.

Nuvarande stellate-cellriktade behandlingar

Flera terapeutiska tillvägagångssätt riktar specifikt in sig på hepatiska stellate-celler för att bekämpa fibros. Friedman beskriver läkemedel som blockerar receptorer på stellate-cellsytor, inklusive integriinhämmare och tyrosinkinasreceptorblockerare. Dessa mediciner syftar till att avbryta signalvägar som främjar stellate-cellaktivering.

Ytterligare mål inkluderar molekyler som transformerande tillväxtfaktor-beta (TGF-β) och bindvävstillväxtfaktor-beta. Friedman förklarar att blockering av dessa profibrotiska vägar potentiellt kan stänga av den ärrproducerande maskinerin hos aktiverade stellate-celler. Läkemedelsföretag utvecklar aktivt föreningar som riktar in sig på dessa specifika vägar.

CAR-T-cellterapi för fibros

Revolutionerande CAR-T-cellterapi representerar en futuristisk inriktning inom fibrosbehandling. Friedman diskuterar arbete från Dr. Scott Lowe och Dr. Michel Sadelain som utvecklat specialiserade chimära antigenreceptor T-celler. Dessa konstruerade lymfocyter attackerar specifikt den mest fibrogena subpopulationen av aktiverade stellate-celler.

Friedman noterar att CAR-T-celler riktade mot aktiverade stellate-celler kan rensa bort dessa patologiska celler och förbättra fibros. Detta cellbaserade tillvägagångssätt erbjuder en riktad metod för att eliminera de "värsta aktörerna" i fibrosprogression utan att påverka frisk vävnad. Teknologin representerar ett betydande framsteg inom precisionsmedicin för leversjukdom.

mRNA-lipidnanopartikelteknologi

Banbrytande forskning med mRNA-lipidnanopartiklar har öppnat nya möjligheter för fibrosbehandling. Friedman belyser spektakulärt arbete från Dr. Jonathan Epsteins laboratorium vid University of Pennsylvania. Deras tillvägagångssätt använder lipidnanopartiklar för att leverera mRNA som omprogrammerar normala T-celler in vivo till fibrosbekämpande CAR-T-celler.

Friedman förklarar att denna teknologi utnyttjar samma plattform som används i Moderna och Pfizers COVID-19-vacciner. mRNA-lipidnanopartiklarna kan programmera lymfocyter att specifikt rikta in sig på och eliminera fibrogena celler i skadad vävnad. Tillvägagångssättet har visat framgång i kardiella fibrosmodeller och håller löften för leverapplikationer.

Framtida inriktningar inom fibrosbehandling

Området för antifibrotisk terapi utvecklas snabbt med multipla innovativa tillvägagångssätt. Friedman betonar att nuvarande forskning kombinerar avancerad farmaceutisk kemi, receptorbiolologi och banbrytande levereransteknologier. Konvergensen av dessa discipliner accelererar utvecklingen av effektiva behandlingar för leverfibros.

Friedman uppmuntrar forskare och kliniker att granska senaste publikationer inom området, särskilt arbetet publicerat i Science av Dr. Rurik och kollegor. Dessa studier tillhandahåller detaljerade diagram och beskrivningar som framhäver nydanandet och potentialen i framväxande antifibrotiska teknologier. Framtiden för fibrosbehandling verkar alltmer lovande när dessa avancerade terapier närmar sig klinisk applikation.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Professor Friedman, vad är den hepatiska stellate-cellen? Vilken är dess roll i icke-alkoholisk fettleversjukdom och icke-alkoholisk steatohepatit? Du har gjort banbrytande arbete på detta område.

Dr. Scott Friedman, MD: Tack för frågan – det har varit min passion i nästan 40 år. Den hepatiska stellate-cellen är en resident cell i den normala levern. Den är mycket intressant eftersom den är vad som kallas en leverspecifik pericytt. Den omger blodkärlen i levern, så kallade sinusoider.

I normal lever är stellate-cellen relativt vilande och icke-proliferativ. En av dess viktigaste funktioner är att lagra vitamin A eller retinoider. Vi upptäckte hur man kunde isolera dessa celler, först från mus och sedan från mänsklig lever. Vi kunde replikera deras respons in vivo när vi odlade dem.

Vi utvecklade för första gången en metod för att isolera stellate-celler från gnagare och mänsklig lever. Vi visade att vid skada aktiveras cellerna och blir mycket aktiva. De blir metabolt aktiva, producerar mycket ärrvävnad, är kontraktila och prolifererar.

De förlorar sina vitamin A-droppar och blir mer lika kontraktila fibroblaster, så kallade myofibroblaster. Detta har varit grunden för mitt arbete och för många laboratorier världen över under decennier. Om vi kan förstå hur stellate-celler skapar ärr, kan vi kanske störa deras fibrogena funktion.

Det pågår stora ansträngningar, både i mitt labb och i många andra, samt i företag, för att förstå hur stellate-celler blir fibrogena och hur man blockerar deras förmåga att skapa det ärr som leder till fibros och cirros. Det är en mycket intressant celltyp som fortsätter att avslöja mysterier om hur den beter sig, regleras och hur vi kan dämpa dess aktivitet för att förhindra ärrbildning.

Dr. Anton Titov, MD: Med tanke på stellate-cellernas enorma betydelse, finns det specifika terapier som riktar in sig på dem eller deras metabolism? Vilka hepatiska stellate-cellriktade terapier finns för fettleversjukdom?

Dr. Scott Friedman, MD: Det är en viktig fråga. Låt mig först påminna om att NASH består av leverfett, inflammation och leverärrbildning. Tillvägagångssätt för att behandla NASH fokuserar därför inte enbart på ärrbildning, utan också på att dämpa den underliggande skadan.

Det finns dock läkemedel som specifikt attackerar stellate-cellerna för att stänga av deras ärrmaskineri. Bland dessa finns molekyler som blockerar receptorer på cellsytan, som integriiner och tyrosinkinasreceptorer, samt molekyler som TGF-β och bindvävstillväxtfaktor-beta.

Det finns flera molekyler och receptorer som driver aktiveringen av stellate-celler, och det pågår intensiva ansträngningar att blockera dessa fibrogena vägar.

Ett mer revolutionerande och futuristiskt tillvägagångssätt kommer från Dr. Scott Lowe och Dr. Michel Sadelain, som utvecklat specialiserade CAR-T-celler (chimära antigenreceptor T-celler). Dessa attackerar den mest fibrogena subpopulationen av stellate-celler.

De har visat att CAR-T-celler riktade mot de mest aktiverade stellate-cellerna kan rensa bort dessa celler och förbättra fibros. Det är en slags futuristisk cellbaserad terapi.

Ännu mer nyligen har spektakulärt arbete från Dr. Jonathan Epstein vid University of Pennsylvania byggt vidare på detta. Hans grupp använder mRNA-lipidnanopartiklar för att omvandla normala T-celler in vivo till CAR-T-celler som attackerar fibrosorsakande celler.

Han har studerat detta i hjärtat, inte levern, men idén med lipidnanopartiklar och mRNA är bekant från Moderna och Pfizers COVID-19-vacciner. Dessa framgångar har fört mRNA-terapier in i rampljuset, inte bara som vacciner utan också som behandlingar som kan programmera lymfocyter att rensa fibrogena celler i skadad vävnad – hjärta, lever eller andra organ.

Det är ett mycket aktuellt område som kombinerar avancerad farmaceutisk kemi, receptorbiolologi och lipidnanopartikel- och mRNA-teknologi för att programmera T-celler att döda fibrosorsakande celler.

Dr. Epsteins arbete publicerades i Science för några månader sedan med Dr. Rurik som försteförfattare. Jag uppmanar tittarna att ta en titt – de har utmärkta diagram och beskrivningar som förenklar budskapet men framhäver teknikens nyhet och potential.