Övervinna endokrin resistens vid metastaserad bröstcancer med målinriktad terapi

Hoppa till avsnitt

• Mekanismer för endokrin resistens
• Upptäckt av östrogenreceptormutation
• Klinisk betydelse av resistens
• Nya generations inhibitorer
• Behandlingsframtid och livskvalitet
• Fullständig transkript

Mekanismer för endokrin resistens vid hormonreceptorpositiv bröstcancer

Över 75 % av bröstcancerfallen uttrycker östrogen- eller progesteronreceptorer. Endokrin terapi är hörnstenen i behandlingen av dessa hormonreceptorpositiva tumörer. En stor klinisk utmaning är dock både medfödd och förvärvad resistens mot dessa terapier. Dr. Ido Wolf, MD, förklarar att alla patienter med metastaserad bröstcancer som får hormonterapi så småningom utvecklar resistens. Denna resistens är en viktig flyktmekanism för tumörer, vilket gör att cancern kan fortskrida trots behandling.

Upptäckt och betydelse av östrogenreceptormutation

En avgörande upptäckt 2013 identifierade en nyckelmechanism bakom endokrin resistens. Dr. Ido Wolf, MD, påpekar att hans laboratorium, tillsammans med två andra, upptäckte en specifik mutation i östrogenreceptorn. Denna mutation är funktionellt unik eftersom den ger fullständig resistens mot alla former av endokrin cancerterapi. Bröstcancerceller som uttrycker detta muterade protein kan fortplanta sig oberoende, även i fullständig frånvaro av östrogen. Dr. Anton Titov, MD, betonar vikten av denna upptäckt för att förstå den underliggande orsaken till behandlingsmisslyckanden.

Klinisk betydelse av endokrin resistens

Östrogenreceptormutationen är inte bara en markör för resistens; den förändrar också tumörens biologi. Dr. Ido Wolf, MD, uppger att denna mutation orsakar resistens hos ungefär 30 till 40 % av alla bröstcancerpatienter. Dessutom driver mutationen fram en mer aggressiv cancerfenotyp. Patienter som utvecklar resistens upplever ofta en snabb sjukdomsprogress med en högre metastasbörda. Detta förklarar den kliniska observationen av plötslig, aggressiv spridning hos vissa kvinnor efter att deras cancer blivit resistent mot hormonbehandling.

Utveckling av nya generations receptorinhibitorer

Identifieringen av denna mutation har direkt lett till utvecklingen av nya terapeutiska substanser. Dr. Ido Wolf, MD, bekräftar att flera företag nu arbetar med specifika inhibitorer som är designade för att rikta in sig på den muterade östrogenreceptorn. Nuvarande bröstcancerläkemedel kan inte effektivt binda till och hämma denna förändrade receptor. Den nya generationen läkemedel är utformade för att övervinna denna begränsning. Dr. Anton Titov, MD, frågar om dessa nya läkemedel skulle kunna återställa tumörernas känslighet och potentiellt undvika ett behov av cellgiftsbehandling.

Behandlingsframtid och patientens livskvalitet

Dessa framsteg är ämnade att förändra behandlingsparadigmet för metastaserad bröstcancer. Dr. Ido Wolf, MD, klargör att dessa nya inhibitorer inte kommer att vara effektiva mot trippelnegativ bröstcancer, eftersom dessa tumörer saknar östrogenreceptorn som mål. För hormonreceptorpositiv sjukdom representerar dessa läkemedel dock ett monumentalt steg framåt. Målet är att erbjuda ytterligare en linje av effektiv endokrin terapi istället för att omedelbart övergå till cellgiftsbehandling. Dr. Ido Wolf, MD, betonar att denna strategi inte bara kommer att förlänga livet utan också dramatiskt förbättra patientens livskvalitet genom att erbjuda ett bättre tolererat behandlingsalternativ.

Fullständig transkript

Hormonterapi mot bröstcancer begränsas ofta av läkemedelsresistens. En ledande onkolog och expert i precisionsmedicin diskuterar nya metoder för att övervinna läkemedelsresistens vid bröstcancer.

Dr. Anton Titov, MD: Låt oss tala om bröstcancer. Över 75 % av bröstcancerfallen uttrycker östrogen- och/eller progesteronreceptorer. Endokrina cancerterapier används för att behandla sådan bröstcancer. Tyvärr svarar inte alla patienter med bröstcancer på dessa behandlingar. Vi ser också att det finns en molekylär flyktmekanism där tumörer undkommer effekten av endokrin cancerterapi.

Du studerar endokrin cancerterapi. Hur kan det hjälpa till att behandla människor, särskilt patienter med metastaserad bröstcancer?

Dr. Ido Wolf, MD: Alla kvinnor med bröstcancer uttrycker hormonreceptorer, östrogenreceptor eller progesteronreceptor. Patienter som har metastaserad bröstcancer får hormonterapi. Vi vet att alla sådana bröstcancerpatienter så småningom kommer att utveckla resistens mot cancerterapi.

Frågan är, varför? För några år sedan visste ingen vad den främsta resistensmekanismen för bröstcancer var. År 2013 upptäckte vårt laboratorium, samtidigt som två andra laboratorier i världen, en ny mutation i östrogenreceptorn. Denna mutation är mycket speciell. Den ger endokrin resistens.

Det betyder att bröstcancerceller som uttrycker dessa muterade proteiner kan överleva även utan östrogen i sin omgivning. Dessa bröstcancerceller är resistenta mot all endokrin cancerterapi. Det var en stor upptäckt.

Vi vet nu att ungefär 30 till 40 % av alla bröstcancerpatienter utvecklar endokrin cancerterapiresistens. De utvecklar resistens på grund av denna specifika mekanism. Detta är viktigt eftersom det första steget i att behandla någon med cancer är att känna till orsaken till cancern.

Identifieringen av den specifika mutationen har öppnat nya vägar för bröstcancerbehandling. Nu arbetar flera företag med specifika inhibitorer som riktar sig mot den receptorn. Det tar alltid tid från att en mutation upptäcks tills cancerbehandlingen når kliniken. Men upptäckten var av stor betydelse.

Vi vet också nu att mutationen är viktig inte bara för att mediera resistens. Den gör också bröstcancertumören mycket mer aggressiv. Detta förklarar varför kvinnor som utvecklar endokrin resistens plötsligt får en cancer som är mycket mer aggressiv.

Bröstcancern sprider sig med fler metastaser som utvecklas snabbt. Eftersom mutationen får cancercellerna att växa mycket snabbare på många ställen i kroppen.

Dr. Anton Titov, MD: Läkemedel skulle kunna utvecklas som adresserar eller riktar in sig på den mutationen. Skulle de återställa tumörernas känslighet för endokrin cancerterapi? Skulle de hjälpa till att terapin riktas mot de tumörer som har mutationen, utan behov av endokrin terapi?

Dr. Ido Wolf, MD: Det finns nu nya cancerläkemedel under utveckling som kan hämma den muterade östrogenreceptorn. Bröstcancerläkemedel som används nu kan inte binda till den endokrina receptorn. Den nya generationen av bröstcancerläkemedel kommer att kunna binda till den muterade östrogenreceptorn och hämma cancern.

Dr. Anton Titov, MD: Skulle det också vara effektivt mot så kallad trippelnegativ bröstcancer?

Dr. Ido Wolf, MD: Förmodligen inte, eftersom dessa läkemedel endast kommer att rikta in sig på ER, östrogenreceptorn. Trippelnegativa bröstcancrar uttrycker inte alls östrogenreceptorn. För dessa bröstcancrar behövs en helt ny uppsättning läkemedel.

Men det kommer definitivt att förbättra vår förmåga att behandla tumörer som uttrycker östrogen- eller progesteronreceptorer. Vi borde kunna erbjuda en annan endokrin cancerterapi istället för att byta till cellgiftsbehandling mot bröstcancer.

Det kommer inte bara att förlänga livet. Det kommer att förbättra livskvaliteten avsevärt. Det kommer att vara mycket lättare för kvinnor att ta hormonterapi av ny generation än att byta till cellgiftsbehandling.