Denna omfattande översikt av medicinsk forskning visar att extremt låga LDL-kolesterolvärden – ner mot 15–20 mg/dL – inte bara är säkra utan också minskar den kardiovaskulära risken avsevärt bortom nuvarande behandlingsmål. Flera stora studier med över 100 000 patienter visar att sänkning av LDL till dessa oöverträffade nivåer minskar hjärtinfarkter, stroke och kardiovaskulära dödsfall med 20–65 %, utan ökning av allvarliga biverkningar. Utvecklingen av nya läkemedel som PCSK9-hämmare och inclisiran gör nu dessa ultralåga nivåer uppnåbara för patienter med hög kardiovaskulär risk.

Hur lågt kan LDL-kolesterol gå? Säkerhet och fördelar med extremt låga nivåer

Innehållsförteckning

• Introduktion: Varför LDL-kolesterol är viktigt
• LDL-metabolism och ateroskleros: Grunderna
• Vanliga LDL-sänkande läkemedel
• Historisk syn på lågt LDL
• Definition av lågt och extremt lågt LDL
• Varför extremt lågt LDL nu är möjligt
• Studieresultat: Positiva utfall med extremt lågt LDL
• Hantering av säkerhetsfrågor
• Framtida inriktningar och pågående forskning
• Konsekvenser för patienter
• Studiebegränsningar
• Rekommendationer för patienter
• Källinformation

Introduktion: Varför LDL-kolesterol är viktigt

Högt kolesterol, särskilt förhöjda nivåer av LDL-kolesterol (low-density lipoprotein), har länge erkänts som en stor riskfaktor för hjärtsjukdom. Kranskärlssjukdom är fortfarande den främsta dödsorsaken i USA, med cirka 400 000 dödsfall årligen, och starkt kopplad till höga kolesterolnivåer.

Cirka 73,5 miljoner amerikanska vuxna har förhöjda LDL-kolesterolnivåer. Nuvarande riktlinjer rekommenderar ett LDL-mål på 70 mg/dL för personer med högst kardiovaskulär risk. Men även när patienter uppnår detta mål med högintensiv statinbehandling kvarstår en betydande kardiovaskulär risk – vad läkare kallar "kvarstående risk".

Tidigare försök att sänka LDL-nivåerna ytterligare med statinmonoterapi begränsades av ökade biverkningar vid högre doser. Med nya framsteg inom klinisk medicin, särskilt PCSK9-hämmare, är det nu möjligt att uppnå LDL-nivåer så låga som 15 mg/dL, vilket väcker viktiga frågor om hur lågt vi bör sikta för optimalt hjärtskydd.

LDL-metabolism och ateroskleros: Grunderna

LDL-kolesterol är den enskilt viktigaste markören för ateroskleros (uppbyggnad av plack i artärer). Störd LDL-metabolism leder till kranskärlssjukdom som kan vara dödlig, särskilt hos patienter med diabetes.

Utvecklingen av ateroskleros är en komplex process där LDL spelar en central roll. LDL orsakar endotelskada (skada på blodkärlens innerhinna) som bidrar till progression och bildning av fettstrimmor. Ateroskleros påverkar främst medelstora och stora artärer och kännetecknas av modifierade glattmuskelceller, skumceller, endotelceller, vita blodkroppar och fettansamling.

Forskning har avslöjat att lipidrelaterad inflammation kan vara en hörnstensmediator för ateroskleros. De mest sannolika platserna för plackbildning är regioner som upplever låg endotelstress snarare än områden med hög stress. När placken växer in i artärlumen utsätts de för allt högre stress när öppningen blir smalare, vilket i slutändan bidrar till destabilisering av placket.

Vanliga LDL-sänkande läkemedel

Flera läkemedelsklasser hjälper till att sänka LDL-kolesterol:

• Statiner: Dessa läkemedel hämmar enzymet HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbestämmande enzymet i kolesterolsbiosyntesen. Statiner sänker LDL-C och triglycerider samtidigt som de något höjer HDL. De är standardbehandling för dyslipidemi, men kan orsaka leverskada, muskelvärk och ökad risk för typ 2-diabetes.
• Ezetimibe: Detta läkemedel förhindrar absorption av gallsyra i tunntarmen, sänker LDL, höjer HDL något och i viss mån sänker triglycerider. Ezetimibe kan orsaka myalgi (muskelvärk) och buksmärtor.
• PCSK9-hämmare: Proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9) orsakar nedbrytning av LDL-receptorer i levern. Alirokumab och evolokumab är två monoklonala antikroppar riktade mot PCSK9, vilket förhindrar nedbrytning av LDL-receptorer. Biverkningar kan inkludera nasofaryngit, reaktioner vid injektionsställen, influensaliknande symtom och muskelömhet.

Andra läkemedel som fibrater, gallsyrabindande harts och niacin används också för att sänka LDL-kolesterol.

Historisk syn på lågt LDL

Personer med genetiska tillstånd som hypobetalipoproteinemi och PCSK9-mutation har ärvt naturligt skydd mot kranskärlssjukdom på grund av naturligt låga LDL-nivåer och följaktligen lägre förekomst av ateroskleros. Patienter med fullständig brist på PCSK9 har rapporterats ha LDL-C-nivåer i intervallet 15 mg/dL utan negativa effekter.

Antropologiska bevis visar att för nästan 10 000 år sedan var våra förfäder som jägare-samlare – som främst konsumerade nötter, frukt, grönsaker och viltkött – fria från ateroskleros med genomsnittliga kolesterolnivåer på 50–75 mg/dL. Först efter den agrara revolutionen blev moderna människor beroende av processad mat, raffinerade sockerarter och kolhydrater.

Även köttet vi konsumerar idag kommer från djur som matas med processade spannmål och majs, vilket gör köttet bristfälligt på omega-3-fettsyror. Under denna relativt korta period inträffade massiva kostförändringar utan tillräcklig tid för genetiska anpassningar för att hantera överskott av kolesterol, vilket fick genomsnittliga serumkolesterolnivåer att stiga till cirka 220–230 mg/dL.

Definition av lågt och extremt lågt LDL

En LDL-C-nivå under 50 mg/dL anses vara låg medan en nivå under 20 mg/dL anses vara extremt låg. Intensiv lipidsänkande behandling har visat sig stoppa progressionen av ateroskleros jämfört med måttlig lipidsänkande behandling.

Forskning visar att regression av aterosklerotisk plack inträffar vid LDL-nivåer under 2,5 mmol/l (cirka 97 mg/dL). GLAGOV-studien rapporterade att patienter som fick evolokumab på baslinjestatinbehandling visade plackregression hos 64,3 % av patienterna jämfört med 47,3 % med placebo efter 76 veckors behandling.

Trots oro påverkar extremt låga LDL-nivåer inte hjärnfunktionen eftersom kolesterolreglering i hjärnan är separat från perifert kolesterol. Blod-hjärnbarriären är ogenomtränglig för cirkulerande kolesterol, vilket innebär att hjärnan förlitar sig på egen kolesterolproduktion snarare än blodkolesterol.

Varför extremt lågt LDL nu är möjligt

De flesta statinstudier visade en genomsnittlig relativ riskminskning på 31 %, vilket innebär att 69 % av den relativa risken kvarstår. Trots utbredd statinanvändning är kardiovaskulära sjukdomar och stroke ansvariga för 25 % av dödsfallen globalt, vilket indikerar behovet av att adressera kvarstående risk.

En metaanalys av Cholesterol Treatment Trialists (CTT)-bidragsgivare rapporterade att en minskning med 1 mmol per liter i LDL-kolesterolnivåer resulterar i en konsekvent 20–25 % minskning av risken för större kardiovaskulära händelser, med total mortalitet som minskar med 12 %.

PROVE IT-TIMI-studien noterade en kvarstående kardiovaskulär risk på 22,4 % trots att LDL-C sänktes till 62 mg/dL. Nyligen har PCSK9-hämmare framträtt som ett lovande alternativ för att uppnå LDL-nivåer under nuvarande mål. Statinmonoterapi uppreglerar PCSK9 med i genomsnitt 25–35 %, tillsammans med LDL-receptorer i hepatocyter, vilket motverkar statiners fördelaktiga effekter. PCSK9-hämmare mildrar denna motverkande effekt när de kombineras med statiner.

Studieresultat: Positiva utfall med extremt lågt LDL

Flera studier har undersökt utfall med lägre än rekommenderade LDL-nivåer med lovande resultat:

• TNT-studien: Visade en mycket signifikant minskning av större kardiovaskulära händelser med sjunkande LDL-nivåer, med en 22 % minskning av kombinerade kardiovaskulära slutpunkter och 20 % minskning av hjärtrelaterade dödsfall med lägre LDL-nivåer.
• IMPROVE-IT-studien: 18 144 deltagare med akut koronart syndrom tilldelades antingen simvastatin (40 mg) plus ezetimibe (10 mg) eller simvastatin (40 mg) plus placebo. Vid sju år var den kombinerade kardiovaskulära händelsefrekvensen signifikant lägre i simvastatin-plus-ezetimibe-gruppen (32,7 % mot 34,7 %).
• JUPITER-studien: Jämförde kliniska utfall hos patienter behandlade med rosuvastatin som uppnådde LDL-C under 50 mg/dL jämfört med de som inte gjorde det. Studien avslöjade minskade större kardiovaskulära händelser med 65 % bland de som uppnådde LDL-C <50 mg/dL och med 44 % för resten av kohorten.

En studie från 2007 fann att statiner förbättrade överlevnad inte bara hos patienter som tog dem vid baslinjenivå utan också hos de med LDL-C under 40 mg/dL, utan ökad risk för förhöjda leverenzymer, malignitet eller rabdomyolys.

Hantering av säkerhetsfrågor

Tidigare kliniska studier hade rapporterat ökad förekomst av negativa händelser med extremt lågt LDL-C, inklusive hemorragisk stroke, demens, depression, hematuri (blod i urin) och cancer. Men nyare forskning ger lugnande data:

Dallas Heart Study (n = 12 887), en populationsbaserad studie över 15 år, fann att PCSK9-mutation är associerad med signifikant låga LDL-nivåer. Personer med PCSK9-mutation uppvisade låg förekomst av KKS (88 % minskning hos svarta patienter och 47 % hos vita patienter) utan ökning av hemorragisk stroke eller cancer.

En metaanalys av Boekholdt et al. rapporterade en ökad risk för hemorragisk stroke hos de med mycket låga LDL-nivåer jämfört med måttligt låga nivåer. Men det absoluta antalet var lågt, och den statistiska styrkan var otillräcklig för att dra definitiva slutsatser. Den signifikant lägre risken för cerebrovaskulära händelser vägde upp den potentiella risken för hemorragisk stroke.

En fas 3-studie av evolokumab visade ingen ökning av negativa händelser trots en median-LDL-nivå på 26–36 mg/dL över 12 veckor. FOURIER-studien visade signifikant minskning av LDL från ett baslinjevärde på 92 mg/dL till 30 mg/dL med evolokumab, med en signifikant minskning av större kardiovaskulära händelser utan större ökning av negativa händelser.

Framtida inriktningar och pågående forskning

Medan låga och extremt låga LDL-C-nivåer är brett stödda, kvarstår farhågor om deras långsiktiga effekter som behöver ytterligare utforskas. Mysteriet bakom fördelar och nackdelar med långvarig exponering för farmakologiskt inducerade låga LDL-nivåer behöver avslöjas.

Ett vanligt fynd bland LDL-sänkande studier var tidsfördröjningen mellan LDL-sänkningens början och uppkomsten av fullständiga kliniska fördelar avseende riskminskning, vilket presenterar ytterligare ett gap i förståelsen av sambandet mellan LDL-C-sänkning och kardiovaskulär riskminskning.

Att nå mycket låga LDL-nivåer med statinmonoterapi innebär säkerhetsrisker för vissa patienter. Även om PCSK9-hämmare (proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9-hämmare) har framträtt som en lösning, förblir deras kostnadseffektivitet ifrågasatt. Immunogena effekter av PCSK9-hämmare, som varierar från milda injektionsplatsreaktioner till anafylaxi och förlust av läkemedelseffekt, kräver ytterligare granskning.

Terapeutisk strategi som involverar small interfering RNA (siRNA) riktad mot PCSK9 har fått uppmärksamhet. Inclisiran, ett nytt terapeutiskt läkemedel som hämmar PCSK9 via RNA-interferens, har visat uppmuntrande resultat med en genomsnittlig LDL-sänkning på 51 % med endast en 2-dosers regimen över 9 månader i ORION-1 fas 2-studien.

Konsekvenser för patienter

Denna forskning indikerar att för patienter med hög kardiovaskulär risk kan att uppnå LDL-nivåer betydligt under nuvarande mål ge ett avsevärt extra skydd mot hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död. Möjligheten att säkert uppnå LDL-nivåer så låga som 15–30 mg/dl representerar ett paradigmskifte inom kolesterolbehandling.

Patienter med familjär hyperkolesterolemi, etablerad kardiovaskulär sjukdom eller flera riskfaktorer kan dra nytta av att diskutera mer aggressiva LDL-mål med sin vårdgivare. Utvecklingen av nya läkemedel som PCSK9-hämmare och kommande behandlingar som inclisiran erbjuder nya alternativ för patienter som inte tolererar högdosstatiner eller som behöver ytterligare LDL-sänkning.

Säkerhetsdata från flera stora studier bör lugna patienter med att uppnå mycket låga LDL-nivåer inte verkar orsaka betydande biverkningar eller hälsorisk, i motsats till tidigare farhågor om extremt lågt kolesterol.

Studiebegränsningar

Även om bevisen som stöder extremt låga LDL-nivåer är övertygande, bör flera begränsningar erkännas. De flesta studier har relativt korta uppföljningsperioder (vanligtvis 1–5 år), så de mycket långsiktiga effekterna av att upprätthålla LDL-nivåer under 20 mg/dl under decennier förblir okända.

Många studier finansierades av läkemedelsföretag som tillverkar PCSK9-hämmare, vilket potentiellt introducerar bias. Kostnaden för nyare läkemedel förblir oöverkomligt hög för många patienter, vilket begränsar tillämpbarheten i verkligheten.

Dessutom har större delen av forskningen fokuserat på högriskpopulationer, så fördelarna med extremt lågt LDL hos individer med lägre risk är mindre tydliga. Den optimala behandlingstiden med PCSK9-hämmare för att upprätthålla riskreduktion har inte fastställts.

Rekommendationer för patienter

Baserat på denna omfattande evidensöversikt bör patienter överväga följande:

1. Diskutera din personliga kardiovaskulära risk med din vårdgivare för att avgöra om mer aggressiva LDL-mål är lämpliga för dig
2. Om du har etablerad hjärtsjukdom eller mycket hög risk, fråga om kombinationsbehandling inklusive statiner och nyare läkemedel
3. Tveka inte att diskutera biverkningar av kolesterolläkemedel – nya alternativ kan finnas tillgängliga om du inte tolererar traditionella statiner
4. Kom ihåg att livsstilsförändringar inklusive kost, motion och rökavvänjning förblir grundläggande för kardiovaskulär hälsa oavsett läkemedelsanvändning
5. Håll dig informerad om nya utvecklingar inom kolesterolbehandling, eftersom detta är ett snabbt föränderligt område

Patienter bör arbeta nära med sitt vårdteam för att individualisera behandling baserat på deras specifika riskprofil, tolerans för läkemedel och personliga preferenser.

Källinformation

Originalartikelns titel: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

Författare: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh

Publicering: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

Notera: Denna patientvänliga artikel är baserad på peer-granskad forskning och syftar till att troget representera det ursprungliga vetenskapliga innehållet samtidigt som det görs tillgängligt för utbildade patienter.