Avancerade läkemedelsbehandlingar för NASH och fettleversjukdom

Hoppa till avsnitt

• Obeticholic Acid FXR-agonist
• Resmetirom tyreoideahormonagonist
• Semaglutide GLP-1-agonist
• Återanvända läkemedel för NASH
• Säkerhets- och tolerabilitetshänsyn
• NASH-behandlingens framtid
• Fullständig transkription

Obeticholic Acid FXR-agonist

Obeticholic acid är en av de mest framskridna läkemedelskandidaterna för NASH. Den aktiverar Farnesoid X-receptorn, en kärnreceptor. Enligt Dr. Scott Friedman, MD, var detta småmolekylära läkemedel längst fram i fas III-studier. Det fördubblade sannolikheten för fibrosregression från 11 % till 23 % hos behandlade patienter.

Trots denna effektivitet har FDA uttryckt säkerhetsbekymmer som försenat godkännandet. Tillverkaren, Intercept Pharmaceuticals, arbetar med att lösa dessa frågor. Om de lyckas kan Obeticholic acid bli det första godkända läkemedlet specifikt för NASH.

Resmetirom tyreoideahormonagonist

Resmetirom är en annan lovande fas III-kandidat för NASH. Dr. Scott Friedman, MD, beskriver det som en agonist för tyreoideahormon-beta-receptorn. Till skillnad från många andra NASH-läkemedel har det visat sig exceptionellt väl tolererat och säkert i kliniska studier.

Dr. Friedman framhåller läkemedlets dubbla fördel för NASH-patienter. Resmetirom behandlar inte bara leversjukdomen utan förbättrar också kardiovaskulära riskfaktorer genom att sänka blodfetter. Detta är särskilt viktigt eftersom hjärt-kärlsjukdom är den vanligaste dödsorsaken hos NASH-patienter innan cirros utvecklas.

Semaglutide GLP-1-agonist

Semaglutide, en GLP-1-agonist, har väckt stor entusiasm inom NASH-behandling. Dr. Scott Friedman, MD, förklarar att detta diabetesmedel visar potential även för fettleversjukdom. Novo Nordisks preparat genomgår nu fas III-studier för NASH-indikation.

Enligt Dr. Friedman kan Semaglutide erbjuda liknande dubbla fördelar som Resmetirom. Det kan samtidigt behandla diabetes och minska leverfett. Resultat från storskaliga studier förväntas ge tydligare bevis för dess effekt.

Återanvända läkemedel för NASH

Flera befintliga läkemedel undersöks för återanvändning mot NASH. Dr. Scott Friedman, MD, nämner flera klasser under utredning, inklusive statiner, metformin, NSAID, ACE-hämmare och vissa cancerläkemedel som erlotinib.

Dr. Friedman ger viktig kontext: medan statiner rekommenderas för NASH-patienter med förhöjda blodfetter, behandlar de inte leversjukdomen direkt. De flesta återanvända läkemedel har visat begränsad effekt i fas II-studier trots goda säkerhetsprofiler.

Säkerhets- och tolerabilitetshänsyn

Säkerhet och tolerabilitet är avgörande för NASH-läkemedel. Dr. Scott Friedman, MD, betonar att NASH-patienter oftast saknar leverrelaterade symtom. Behandlingar måste därför vara exceptionellt väl tolererade för livslång användning, liknande hypertonimedicin.

Dr. Friedman diskuterar praktiska administrationsfrågor. Läkemedel som kräver dagliga injektioner medför stora utmaningar för långsiktig följsamhet. Den idealiska NASH-behandlingen bör vara enkel att administrera med minimala biverkningar för att säkerställa följsamhet över decennier.

NASH-behandlingens framtid

NASH-behandlingens framtid innebär att rikta in sig på flera mekanismer i sjukdomsutvecklingen. Dr. Scott Friedman, MD, noterar att dussintals läkemedelskandidater är i olika utvecklingsstadier. Dessa riktar sig mot allt från tarmhälsa till leverinflammation och fibros.

Dr. Anton Titov, MD, och Dr. Friedman diskuterar behovet av en omfattande strategi. Framgångsrik behandling kommer sannolikt att kräva kombinationsterapier som adresserar både leversjukdomen och associerade metaboliska tillstånd. Pågående studier kommer att avgöra vilka läkemedel som bäst balanserar effekt, säkerhet och praktisk användning.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Vilka är de ledande kandidaterna för behandling av NASH och icke-alkoholisk fettleversjukdom? Hur fungerar de? Kan du ge en generell översikt, eftersom det pågår många kliniska studier?

Dr. Scott Friedman, MD: För NASH testas läkemedel enligt FDA:s riktlinjer: fas I för säkerhet, fas II för effekt i små grupper, fas III för effekt och säkerhet i stora grupper.

Ett sätt att prioritera är att titta på de mest avancerade läkemedlen. Den främsta kandidaten har varit Obeticholic acid, en småmolekyl som aktiverar Farnesoid X-receptorn.

Intercept Pharmaceuticals genomförde en fas III-studie som visade fördelar: den fördubblade sannolikheten för fibrosregression från cirka 11 % till 23 %. Det borde räckt för godkännande, men FDA har säkerhetsbekymmer. Företaget arbetar nu med att lösa dessa. Om de lyckas kan det bli det första godkända läkemedlet för NASH.

En annan fas III-kandidat är resmetirom, en agonist för tyreoideahormon-beta-receptorn. Det verkar mycket väl tolererat och säkert. Till skillnad från andra NASH-läkemedel förbättrar det dessutom kardiovaskulära riskfaktorer genom att sänka blodfetter.

Det är viktigt att komma ihåg att hjärt-kärlsjukdom är den vanligaste dödsorsaken hos NASH-patienter innan cirros utvecklas. Läkemedel som Resmetirom, som behandlar både lever och hjärtrisk, har alltså en dubbel fördel. Resmetirom är fortfarande i fas III, och vi hoppas på mer data under 2022.

Det har också funnits stor entusiasm för GLP-1-agonister som diabetesmedel. Semaglutide från Novo Nordisk har visat potential att minska leverfett och genomgår nu fas III-studier för NASH. Liksom Resmetirom kan det erbjuda dubbla fördelar, men data är fortfarande under väg.

Utöver dessa finns dussintals andra läkemedel i fas II och III. De riktar in sig på alla delar av NASH-utvecklingen, från tarm till leverinflammation och fibros.

Det finns också en strategi att återanvända befintliga läkemedel för NASH, inklusive för att minska risken för levercancer. Några exempel är statiner, metformin, NSAID som celecoxib och aspirin, rapamycin, ACE-hämmare som perindopril och ramipril, och cancerläkemedel som erlotinib. Ät kurkumin, vitamin D och kaffe har också undersökts.

Att återanvända läkemedel är ett sunt koncept, och det finns vissa indikationer på fördelar. Men de flesta har testats i fas II-studier utan att visa särskilt god effekt. Statiner rekommenderas för NASH-patienter med hyperlipidemi eftersom de är säkra, men de botar inte NASH. Ytterligare behandling behövs.

Erlotinib är en effektiv cancerbehandling men inte särskilt väl tolererad. För NASH, där patienter oftast är asymtomatiska, måste läkemedlen vara mycket väl tolererade—precis som vid hypertoni. Behandlingen kommer att vara livslång, så den måste vara enkel att administrera.

Vissa läkemedel kräver dagliga injektioner, vilket är svårt att upprätthålla långsiktigt. Att utveckla ett NASH-läkemedel som kräver detta i decennier är en stor utmaning.