Ocrelizumabs långsiktiga säkerhet vid multipel skleros: 7-års uppföljningsdata

Innehållsförteckning

• Inledning: Varför denna forskning är viktig
• Studiemetod och patientpopulation
• Övergripande säkerhetsprofil
• Detaljerad analys av specifika risker
• Laboratorieförändringar och monitorering
• Erfarenheter från klinisk vardagspraktik och postmarknadsdata
• Slutsatser och kliniska implikationer
• Studiens begränsningar
• Rekommendationer för patienter
• Källinformation

Inledning: Varför denna forskning är viktig

Ocrelizumab (OCR) är ett viktigt behandlingsalternativ för både relapserande multipel skleros (RMS) och primärt progressiv multipel skleros (PPMS). Genom att selektivt minska vissa B-celler samtidigt som kroppens förmåga att återbilda dessa celler och bibehålla befintligt antikroppsskydd bevaras, utgör det ett betydande framsteg inom MS-terapi.

Tidigare korttidsstudier har fastställt ocrelizumabs effektivitet och initiala säkerhetsprofil, men omfattande långtidsdata utöver några år har varit begränsade. Denna studie tar upp en avgörande fråga för patienter och kliniker: hur säker är kontinuerlig ocrelizumabbehandling över många år?

För patienter som överväger eller redan använder ocrelizumab är kunskap om den långsiktiga säkerhetsprofilen avgörande för att kunna fatta välgrundade behandlingsbeslut. Denna studie ger den mest omfattande säkerhetsanalysen hittills, med uppföljning av patienter i upp till 7 års kontinuerlig behandling.

Studiemetod och patientpopulation

Analysen sammanförde säkerhetsdata från 11 olika kliniska prövningar, inklusive både initiala kontrollerade perioder och öppna förlängningsfas där alla deltagare fick ocrelizumab. Data från 5 680 patienter med multipel skleros som fått minst en dos ocrelizumab inkluderades.

Patientpopulationen bestod av 4 376 personer med relapserande MS och 1 304 med primärt progressiv MS. Medianåldern vid behandlingsstart var 38 år för RMS-patienter och 47 år för PPMS-patienter, med en åldersspännvidd från 18 till 66 år. Detta speglar ett brett spektrum av MS-patienter som vanligt förekommer i klinisk praxis.

Den totala exponeringen för ocrelizumab uppgick till 18 218 patientår, vilket ger en omfattande datamängd för säkerhetsbedömning. Mer än 50 % av patienterna fick minst 5 doser ocrelizumab, och 28 % fick minst 10 doser, vilket indikerar långvarig behandlingsexponering.

För kontext inkluderades även postmarknadsdata fram till juli 2020, då cirka 174 508 patienter globalt hade påbörjat ocrelizumabbehandling, med 167 684 som inlett behandling efter läkemedlets godkännande, vilket motsvarar 249 971 patientår av erfarenhet från klinisk vardagspraktik.

Övergripande säkerhetsprofil

Den omfattande analysen visade att ocrelizumab upprätthöll en konsekvent säkerhetsprofil under hela den 7-åriga observationsperioden. Frekvensen för alla biverkningar var 248 per 100 patientår (95 % konfidensintervall 246–251), vilket förblev stabilt jämfört med tidigare faser av de kliniska prövningarna.

Allvarliga biverkningar inträffade med en frekvens på 7,3 per 100 patientår (95 % KI: 7,0–7,7), vilket också förblev i linje med tidigare observationer. Avbrottsfrekvensen på grund av biverkningar var 3,19 % (181 av 5 680 patienter) över upp till 7 år, vilket faktiskt var lägre än jämförelsevärdena under de kontrollerade perioderna (3,35 % för placebo och 6,17 % för interferon beta-1a över upp till 3 år).

De vanligaste orsakerna till behandlingsavbrott inkluderade:

• Maligniteter (40 fall, vilka krävde obligatoriskt avbrott)
• Infusionsrelaterade reaktioner (33 fall, främst vid första infusionen)
• Infektioner (27 fall, mestadels icke-allvarliga)

Dödliga utfall var sällsynta, med 26 rapporterade fall (11 hos RMS-patienter och 15 hos PPMS-patienter) av 5 680 patienter över 18 218 patientår, vilket motsvarar en frekvens på 0,14 per 100 patientår (95 % KI: 0,09–0,21). De vanligaste orsakerna var självmord (7 fall), infektioner (4 fall), maligniteter (4 fall) och hjärtrelaterade händelser (3 fall).

Detaljerad analys av specifika risker

Infusionsrelaterade reaktioner: Dessa förblev bland de vanligaste biverkningarna, med en frekvens på 25,9 per 100 patientår (95 % KI: 25,1–26,6) i den totala populationen. Viktigt är att frekvensen minskade med efterföljande infusioner, vilket tyder på att dessa reaktioner är vanligast under inledande behandling.

Infektioner: Den totala infektionsfrekvensen var 76,2 per 100 patientår (95 % KI: 74,9–77,4), med de vanligaste:

• Urinvägsinfektioner (12,4 per 100 patientår)
• Nasofaryngit (vanlig förkylning, 13,4 per 100 patientår)
• Övre luftvägsinfektioner (9,7 per 100 patientår)
• Bronkit (3,2 per 100 patientår)
• Influensa (3,7 per 100 patientår)

Allvarliga infektioner: Dessa inträffade med en frekvens på 2,01 per 100 patientår (95 % KI: 1,81–2,23), med de vanligaste:

• Urinvägsinfektioner (0,30 per 100 patientår)
• Pneumoni (0,30 per 100 patientår)
• Cellulit (hudinfektioner, 0,14 per 100 patientår)

Allvarliga herpesvirusinfektioner var ovanliga (0,03 per 100 patientår), och inga fall av hepatit B-reaktivering, kryptokockos, aspergillos, listerios, toxoplasmos eller cytomegalovirusinfektion rapporterades.

Maligniteter: Den totala frekvensen av maligniteter var 0,46 per 100 patientår (95 % KI: 0,37–0,57). Denna frekvens förblev i linje med vad som rapporterats i epidemiologiska data för MS-populationer, vilket tyder på att ocrelizumabbehandling inte ökar cancerrisk utöver vad som förväntas hos dessa patienter.

Laboratorieförändringar och monitorering

Studien följde noggrant laboratorieparametrar för att förstå hur ocrelizumab påverkar olika blodkomponenter över tid:

Lymfocyttal: Behandling med ocrelizumab ledde till en ungefärlig 15 % minskning av absoluta lymfocyttal mellan baslinje och vecka 12, sannolikt på grund av den förväntade depletionen av B-celler. Dessa nivåer förblev sedan stabila under hela behandlingen.

T-celler: Flödescytometrianalys visade minskningar på ≤6 % i CD3+ T-cellspopulationer vid vecka 2, främst orsakade av reduktion i CD8+ T-celler snarare än CD4+ T-celler. Dessa nivåer återhämtade sig gradvis till baslinjen under förlängningsperioderna.

Neutrofiler: De flesta patienter upprätthöll neutrofelnivåer inom normalt intervall. Andelen med markerad neutropeni (absolut neutrofeltal <1,5 × 10⁹/L) var 4,4 % med ocrelizumab jämfört med 18,2 % med interferon beta-1a i RMS-prövningarna.

Immunoglobuliner: Studien fann viktiga förändringar i antikroppsnivåer:

• IgM-nivåer minskade med i genomsnitt 55,8 % (genomsnittlig reduktion på 0,78 g/L)
• IgG-nivåer minskade med en genomsnittlig hastighet på 0,33 g/L per år (2,99 % per år)
• IgA-nivåer visade en liknande gradvis nedgång

Trots dessa reduktioner förblev andelen patienter med immunoglobulinnivåer under nedre normalgränsen relativt låg (7,7 % för IgG vid vecka 312 i OPERA-populationen).

Erfarenheter från klinisk vardagspraktik och postmarknadsdata

Från och med juli 2020 visade postmarknadsdata från cirka 174 508 patienter som påbörjat ocrelizumabbehandling globalt en överensstämmelse med fynden från de kliniska prövningarna. Dödligheten i klinisk vardagspraktik var något högre på 0,28 per 100 patientår (95 % KI: 0,26–0,31) jämfört med den kliniska prövningsmiljön, vilket förväntas med tanke på den bredare, mindre utvalda patientpopulationen i klinisk vardagspraktik.

När det gäller progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en allvarlig hjärninfektion som kan uppstå med vissa immunosuppressiva behandlingar, rapporterades inga fall i de kliniska prövningarna fram till juli 2020. Dock rapporterades 9 bekräftade fall utanför kliniska prövningar, varav 8 ansågs vara "överföringsfall" från tidigare behandlingar med andra immunosuppressiva läkemedel.

Detta tyder på att risken för PML med ocrelizumab verkar vara låg, särskilt hos patienter som inte tidigare fått högt immunosuppressiva terapier.

Slutsatser och kliniska implikationer

Denna omfattande 7-åriga säkerhetsanalys ger betryggande data för patienter som överväger eller för närvarande använder ocrelizumab för multipel skleros. Forskningen visar att kontinuerlig ocrelizumabbehandling i upp till 7 år i kliniska prövningar, följt av mer än 3 år av bredare användning i klinisk vardagspraktik, upprätthåller en gynnsam och hanterbar säkerhetsprofil.

Inga nya säkerhetsfrågor uppstod med längre behandlingslängd, vilket är särskilt viktigt för en kronisk sjukdom som MS som kräver långvarig terapi. Frekvenserna av allvarliga infektioner och maligniteter förblev i linje med förväntade intervall i MS-populationen, vilket tyder på att dessa risker inte ökas signifikant av ocrelizumabbehandling.

Den gradvisa minskningen av immunoglobulinnivåer som observerades över tid motiverar kontinuerlig monitorering, men den kliniska betydelsen av detta fynd kräver ytterligare studier, eftersom frekvenserna av allvarliga infektioner inte visade en motsvarande ökning över tid.

Studiens begränsningar

Även om denna studie ger omfattande säkerhetsdata bör flera begränsningar noteras. Användningen av data från öppna förlängningar och historiska kontroller för jämförelse innebär att detta anses vara evidensklass III, vilket inte är lika robust som data från randomiserade kontrollerade prövningar.

Patientpopulationen i kliniska prövningar representerar kanske inte fullt ut alla MS-patienter i klinisk praxis, eftersom prövningar typiskt exkluderar patienter med vissa komorbiditeter eller mer avancerad sjukdom. Postmarknadsdata hjälper till att adressera denna begränsning men medför sina egna utmaningar när det gäller konsistens och fullständighet i rapporteringen.

Dessutom, även om 7 år representerar betydande uppföljningstid, kommer ännu längre tidsdata att behövas för att fullt ut förstå säkerhetsprofilen över decennier av behandling, vilket kan vara relevant för yngre MS-patienter som kan använda medicineringen under många år.

Rekommendationer för patienter

Baserat på denna omfattande säkerhetsanalys kan patienter som använder ocrelizumab känna sig betryggade av dess långsiktiga säkerhetsprofil. Dock framkommer flera viktiga rekommendationer:

1. Fortsätt regelbunden övervakning: Regelbundna blodprover för att övervaka lymfocytantal, neutrofiltal och immunglobulinnivåer förblir viktiga under hela behandlingen.
2. Rapportera infektioner omedelbart: Även om de flesta infektioner inte var allvarliga, bör patienter omedelbart rapportera tecken på infektion till sin vårdgivare, särskilt med hänsyn till den måttliga ökningen av risk för allvarliga infektioner.
3. Följ premedicering inför infusion: Den minskande frekvensen av infusionsreaktioner vid efterföljande infusioner stöder att standardpremediceringsregimen fortsätts före varje infusion.
4. Upprätthåll rutinmässiga cancerscreeningar: Förekomsten av maligniteter förblev i linje med förväntade frekvenser hos MS-patienter, vilket betonar vikten av åldersanpassad cancerscreening oavsett behandling.
5. Diskutera farhågor med din neurolog: Alla farhågor kring långtidsbehandling bör diskuteras med din vårdgrupp, som kan hjälpa till att väga fördelarna med sjukdomskontroll mot potentiella risker.

Denna forskning bekräftar att ocrelizumab förblir ett viktigt behandlingsalternativ för både relapserande-remitterande och primärt progressiv multipel skleros med en konsekvent långtidssäkerhetsprofil.

Källinformation

Originalartikelns titel: Safety of Ocrelizumab in Patients With Relapsing and Primary Progressive Multiple Sclerosis

Författare: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Xavier Montalban, MD, PhD, MBA, Licinio Craveiro, MD, PhD, Cathy Chognot, PhD, Richard Hughes, MD, Harold Koendgen, MD, PhD, Noemi Pasquarelli, PhD, MSc, Ashish Pradhan, MD, Kalpesh Prajapati, MSc, MPhil, och Jerry S. Wolinsky, MD

Publicering: Neurology 2021;97:e1546-e1559. doi:10.1212/WNL.0000000000012700

Not: Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning och syftar till att korrekt representera de ursprungliga studieresultaten samtidigt som den gör dem tillgängliga för icke-specialister.