Ofatumumabs långsiktiga säkerhet vid relapserande multipel skleros: resultat efter 3,5 års uppföljning

Innehållsförteckning

• Introduktion: Förståelse av ofatumumabbehandling
• Studiemetod och patientpopulation
• Patientdemografi och behandlingsexponering
• Viktiga säkerhetsfynd
• Detaljerad infektionsanalys
• Förändringar i immunglobulinnivåer
• Vad dessa fynd betyder för patienter
• Studiens begränsningar
• Patientrekommendationer
• Källinformation

Introduktion: Förståelse av ofatumumabbehandling

Ofatumumab är den första helt humana anti-CD20-monoklonala antikroppen som godkänts för behandling av relapserande multipel skleros (RMS). Till skillnad från andra läkemedel med animaliskt ursprung, framställs ofatumumab enbart från humana gensekvenser, vilket vanligtvis innebär en lägre risk för immunreaktioner. Läkemedlet verkar genom att binda till CD20-receptorer på B-celler, vilka har en central roll i inflammationen och nervskadorna vid multipel skleros.

Behandlingen ges som subkutana injektioner med en initial laddningsdos vecka 0, 1 och 2, följt av månatliga underhållsdoser om 20 mg. Tidigare studier har visat att behandlingen är effektiv för att kontrollera RMS, men för att bedöma den långsiktiga säkerheten krävs utökade uppföljningar. Denna analys ger omfattande säkerhetsdata från patienter som behandlats med ofatumumab i upp till 3,5 år, vilket ger värdefull information för patienter som överväger en långsiktig behandling.

Studiemetod och patientpopulation

Analysen bygger på sammanställda data från flera kliniska prövningar för att utvärdera den långsiktiga säkerheten. Patienter som genomfört fas 3-studierna ASCLEPIOS I/II, fas 2-studien APLIOS eller fas 2-studien APOLITOS kunde delta i ALITHIOS-förlängningsstudien. ALITHIOS är en pågående, öppen fas 3b-studie som inleddes i november 2018 och förväntas pågå till 2029.

Säkerhetsanalysen omfattade 1 969 patienter, indelade i två grupper: 1 292 patienter som fortsatte med ofatumumab från tidigare studier (kontinuerlig grupp), och 677 patienter som bytte från teriflunomid till ofatumumab (omställningsgrupp). Forskarna samlade in omfattande säkerhetsdata, inklusive biverkningar, laboratorievärden och specifik övervakning för infektioner, cancer och immunglobulinnivåer.

Analysperioden sträckte sig från varje patients första ofatumumabdos till 100 dagar efter den sista dosen, med data insamlade fram till den 29 januari 2021. Detta noggranna tillvägagångssätt säkerställde att både omedelbara och fördröjda säkerhetssignaler fångades, vilket ger en heltäckande bild av läkemedlets säkerhetsprofil.

Patientdemografi och behandlingsexponering

Patientpopulationen speglade den typiska demografin för multipel skleros. De 1 969 patienterna hade en medelålder på 38,7 år, varav 68,3 % var kvinnor. De flesta (94,9 %) hade relapserande-remitterande MS, medan 5,1 % hade sekundär progressiv MS. Den genomsnittliga tiden sedan diagnos var 6,4 år, och patienterna hade måttliga funktionsnedsättningar med ett genomsnittligt Expanded Disability Status Scale (EDSS)-värde på 2,9.

Behandlingsexponeringen skiljde sig mellan grupperna. Den kontinuerliga ofatumumabgruppen hade en lång behandlingsvaraktighet med en median tid-i-risk på 35,5 månader (cirka 3 år), vilket motsvarar totalt 3 253 patientår. Omställningsgruppen hade en median tid-i-risk på 18,3 månader (cirka 1,5 år), totalt 986 patientår. Viktigt är att 92,1 % av patienterna som ingick i förlängningsstudien fortfarande fick ofatumumab vid tidpunkten för dataanalysen, vilket tyder på en god behandlingskontinuitet.

Viktiga säkerhetsfynd

Den övergripande säkerhetsprofilen var i linje med tidigare korttidsstudier. Av de 1 969 patienterna upplevde 1 650 (83,8 %) minst en biverkan. De flesta händelserna var dock milda till måttliga. Endast 9,0 % av patienterna drabbades av grad 3 eller 4 (svåra) biverkningar, och endast 9,7 % upplevde allvarliga biverkningar.

De exponeringsjusterade incidensfrekvenserna (EJIF) per 100 patientår var:

• 148,7 för någon biverkan
• 4,8 för allvarliga biverkningar
• 5,8 för biverkningar som ledde till avslutad behandling

Injektionsrelaterade reaktioner var vanliga men generellt hanterbara. Systemiska reaktioner (inom 24 timmar efter injektion) drabbade 24,8 % av patienterna, medan injektionsställesreaktioner förekom hos 11,5 %. Dessa reaktioner var vanligast efter den första injektionen och minskade med efterföljande doser. Endast sex patienter avbröt behandlingen på grund av injektionsrelaterade reaktioner.

Två dödsfall inträffade under studien, båda i den kontinuerliga behandlingsgruppen. En patient avled i COVID-19-pneumoni och en annan begick självmord. Inget av dödsfallen bedömdes av forskarna vara relaterade till ofatumumabbehandlingen.

Detaljerad infektionsanalys

Infektioner övervakades noggrant under hela studien. Totalt drabbades 1 070 patienter (54,3 %) av infektioner, med en exponeringsjusterad incidensfrekvens på 44,1 per 100 patientår. De vanligaste infektionerna var:

• Nasofaryngit (förkylning): 16,8 % av patienterna
• Övre luftvägsinfektioner: 10,3 % av patienterna
• Urinvägsinfektioner: 9,8 % av patienterna
• COVID-19: 5,8 % av patienterna

Allvarliga infektioner inträffade hos 58 patienter (2,9 %), med en exponeringsjusterad incidensfrekvens på 1,4 per 100 patientår. De vanligaste allvarliga infektionerna var blindtarmsinflammation (0,6 %), lunginflammation (0,5 %) och COVID-19-pneumoni (0,4 %). Viktigt är att inga opportunistiska infektioner, hepatit B-reaktiveringar eller fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) identifierades, vilket är allvarliga risker med vissa immunosuppressiva behandlingar.

Infektionsfrekvenserna förblev stabila över tid och ökade inte med längre behandlingsvaraktighet, vilket är betryggande för patienter som överväger en långsiktig terapi.

Förändringar i immunglobulinnivåer

Imunglobulinnivåer övervakades noggrant eftersom ofatumumab påverkar B-celler, som producerar dessa viktiga immunproteiner. Studien fann att genomsnittliga IgG-nivåer förblev stabila under hela behandlingsperioden. Däremot minskade genomsnittliga IgM-nivåer över tid men förblev över den nedre normalgränsen hos de flesta patienter.

Specifikt upplevde 10,9 % av patienterna minskade IgM-nivåer, och detta var den vanligaste orsaken till avslutad behandling (53 patienter, vilket motsvarar 46,1 % av alla avbrott). Studien krävde behandlingsavbrott om immunglobulinnivåer sjönk signifikant, vilket bidrog till dessa avbrott.

Avgörande är att minskade immunglobulinnivåer inte var förknippade med en ökad risk för allvarliga infektioner. Detta är ett viktigt fynd eftersom det tyder på att de observerade förändringarna i immunglobulinnivåer troligen inte har klinisk betydelse för infektionsrisken hos de flesta patienter.

Vad dessa fynd betyder för patienter

Denna utökade uppföljningsstudie ger betryggande data för patienter som överväger en långsiktig ofatumumabbehandling. Säkerhetsprofilen förblir konsekvent över tid, utan att nya säkerhetsfrågor uppstår efter upp till 3,5 års kontinuerlig behandling. De låga frekvenserna av allvarliga infektioner och frånvaron av opportunistiska infektioner eller PML är särskilt uppmuntrande.

För patienter som byter från teriflunomid till ofatumumab var säkerhetsprofilen likartad med patienter som fortsätter långsiktig behandling, även om omställningsgruppen totalt sett hade något lägre frekvenser av biverkningar (77,1 % jämfört med 87,3 % i den kontinuerliga gruppen). Detta tyder på att omställning till ofatumumab generellt är väl tolererad.

De stabila IgG-nivåerna och de hanterbara minskningarna av IgM, utan ökad infektionsrisk, tyder på att de biologiska effekterna av B-cellsdepletion med ofatumumab inte leder till kliniskt signifikant immunförsämring för de flesta patienter. Detta stöder läkemedlets gynnsamma risk–nytta-profil för långsiktig RMS-behandling.

Studiens begränsningar

Även om denna studie ger värdefulla långsiktiga säkerhetsdata, finns det flera begränsningar att beakta. Studien var öppen, vilket innebär att både patienter och läkare visste att de fick ofatumumab, vilket potentiellt kunde påverka rapporteringen av biverkningar. Denna design återspeglar dock klinisk praxis mer exakt än dubbelblinda studier.

Uppföljningstiden, även om den är betydande med upp till 3,5 år, kan fortfarande vara otillräcklig för att upptäcka mycket sällsynta eller mycket sent inträffande biverkningar. Den pågående ALITHIOS-studien kommer att ge ytterligare data när den fortsätter fram till 2029.

Patientpopulationen bestod av kliniska prövningsdeltagare som uppfyllde specifika inklusionskriterier, vilket kanske inte fullt ut representerar alla multipel skleros-patienter i klinisk praxis. Den stora urvalsstorleken (1 969 patienter) och den geografiska spridningen stärker dock resultatens generaliserbarhet.

Patientrekommendationer

Utifrån dessa omfattande säkerhetsfynd kan patienter som överväger ofatumumabbehandling vara betryggade angående dess långsiktiga säkerhetsprofil. Flera praktiska rekommendationer framgår av studien:

1. Räkna med hanterbara injektionsreaktioner: De flesta injektionsrelaterade reaktioner inträffar efter den första dosen och minskar med efterföljande injektioner. Premedicinering kan hjälpa till att minska dessa reaktioner.
2. Övervaka för infektioner: Även om allvarliga infektioner var ovanliga, bör patienter fortsätta vara vaksamma på infektionsförebyggande åtgärder och rapportera tecken på infektion snarast till sina vårdgivare.
3. Regelbunden övervakning är viktig: Studien inkluderade regelbunden laboratorieövervakning, särskilt av immunglobulinnivåer. Patienter bör följa rekommenderad laboratorieuppföljning enligt läkares råd.
4. Långsiktig behandling verkar hållbar: Den höga fortsättningsfrekvensen (92,1 % av patienterna kvar på behandling) tyder på att de flesta patienter tolererar långsiktig ofatumumab väl.
5. Diskutera omställningsöverväganden: För patienter som överväger byte från andra terapier visar data att övergång till ofatumumab generellt är väl tolererad med en liknande säkerhetsprofil som långtidsanvändare.

Källinformation

Originalartikelns titel: Safety experience with continued exposure to ofatumumab in patients with relapsing forms of multiple sclerosis for up to 3.5 years

Författare: Stephen L Hauser, Anne H Cross, Kevin Winthrop, Heinz Wiendl, Jacqueline Nicholas, Sven G Meuth, Paul S Giacomini, Francesco Saccà, Linda Mancione, Ronald Zielman, Morten Bagger, Ayan Das Gupta, Dieter A Häring, Valentine Jehl, Bernd C Kieseier, Ratnakar Pingili, Dee Stoneman, Wendy Su, Roman Willi, Ludwig Kappos

Publicering: Multiple Sclerosis Journal 2022, Vol. 28(10) 1576–1590

Notering: Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning och syftar till att korrekt återge de ursprungliga studieresultaten samtidigt som de görs tillgängliga för patienter och vårdgivare.