Förstå intraklonal heterogenitet vid multipelt myelom för bättre behandling

Hoppa till avsnitt

• Vad är intraklonal heterogenitet?
• Inverkan på behandlingsresistens och sjukdomsaggression
• Upptäcka heterogenitet med transkriptomik
• DNA-sekvensering för cancerutveckling
• Prognostiska och terapeutiska tillämpningar
• Fullständig transkript

Vad är intraklonal heterogenitet?

Intraklonal heterogenitet är en grundläggande egenskap hos multipelt myelom och de flesta cancrar. Dr. Nikhil Munshi, MD, beskriver det som processen där cancerceller förändras när de delar sig. En enda ursprungscell delar sig till två, sedan fyra, och sedan fler. Varje ny generation av celler kan förvärva nya näringsrelaterade, genetiska och genomiska förändringar. Detta resulterar i en tumörpopulation som inte är enhetlig, utan en heterogen blandning av relaterade men distinkta celler. Denna mångfald är inte bara akademiskt intressant – den är drivkraften bakom många av utmaningarna vid behandling av avancerade cancrar som myelom.

Inverkan på behandlingsresistens och sjukdomsaggression

Intraklonal heterogenitet har allvarliga kliniska konsekvenser. Dr. Nikhil Munshi, MD, pekar på två huvudeffekter. Den första är utveckling av läkemedelsresistens. Genom cellselektion utvecklar tumörceller egenskaper som gör att de kan överleva terapi. Den andra effekten är accelererad tillväxt. Dessa förändrade celler delar sig ofta snabbare och blir mer aggressiva. Hos solida tumörer kan denna heterogenitet också öka risken för metastaser. Även om myelom främst är en sjukdom i benmärgen, kan detta evolutionära tryck i sällsynta fall leda till extramedullär spridning. Dr. Nikhil Munshi, MD, betonar att denna heterogenitet är ett centralt problem inom onkologin.

Upptäcka heterogenitet med transkriptomik

Avancerade teknologier är avgörande för att upptäcka och analysera intraklonal heterogenitet. En kraftfull metod är transkriptomanalys, eller genexpressionsprofilering. Dr. Nikhil Munshi, MD, förklarar dess användbarhet: Eftersom tumörceller skiljer sig åt, har varje cell små variationer i vilka gener som uttrycks. Genexpressionsprofilering mäter dessa skillnader i en cellpopulation. Analys av 100 myelomceller från ett benmärgsprov avslöjar både gemensamma drag och kritiska mindre skillnader. Dessa transkriptomdata ger en ögonblicksbild av tumörens funktionella tillstånd och är ett nyckelverktyg för att förstå biologin bakom en patients specifika sjukdom.

DNA-sekvensering för cancerutveckling

Att studera DNA-nivån ger en ännu djupare insyn i cancerutveckling. Dr. Nikhil Munshi, MD, belyser vikten av genomisk sekvensering. Varje cell inom en heterogen population kan ha ett något annorlunda mutationsmönster. Analys av dessa mutationer möjliggör för onkologer att rekonstruera cancerens "släktträd". Denna fylogenetiska analys identifierar den ursprungliga grundarcellen och kartlägger även dotter- och sondotterceller som har utvecklats från den. Denna detaljerade genomiska bild är avgörande för att identifiera de huvudsakliga cellpopulationer som måste riktas in på för att en terapi ska vara effektiv och långvarig.

Prognostiska och terapeutiska tillämpningar

Analysen av heterogenitet har direkta kliniska tillämpningar för patienter med multipelt myelom. Dr. Nikhil Munshi, MD, beskriver hur denna information används. Först hjälper den vid prognostisering: Identifiering av specifika genmutationer eller expressionsmönster kan förutsäga om en patients myelom kommer att vara mer aggressivt. Denna kunskap gör det möjligt för läkare att anpassa behandlingsintensiteten. För det andra vägleder den terapival. Att förstå vilka gener som är överuttryckta möjliggör val av läkemedel som specifikt riktar in sig på dessa vägar. Dr. Anton Titov, MD, diskuterar dessa koncept med experter för att belysa hur modern profilering flyttar behandling från en one-size-fits-all-metod till en precisionsmedicinsk modell designad för att övervinna resistens.

Fullständig transkript

Dr. Anton Titov, MD: Multipelt myelom har en särskild egenskap som kallas intraklonal heterogenitet, vilket relaterar till genexpressionsprofilen. Vad är intraklonal heterogenitet vid multipelt myelom? Och hur hjälper genexpressionsprofilering till att välja den bästa terapin och bestämma prognostiska faktorer?

Dr. Nikhil Munshi, MD: Låt mig först definiera intraklonal heterogenitet. Vi tror att det är kärnan i nästan all cancer. Det betyder helt enkelt att när cancerceller – multipela myelomceller – växer, förändras de. De förvärvar nya mutationsförändringar, nya genetiska och genomiska förändringar.

Så från en cell, när den blir 2, 4, 8 och fler, har dessa nyare celler fått något mer än vad den ursprungliga cellen hade. En del av detta sker automatiskt utan större inverkan. Men mycket av det, på grund av cellselektion, gör att tumörcellerna blir mer aggressiva.

De blir läkemedelsresistenta. De delar sig snabbare. När vi tittar på tumörcellerna – när vi tar benmärg och analyserar 100 myelomceller – finns det många gemensamma drag, men också många små skillnader som har förvärvats över tid.

Så det är en heterogen population, inte en enda celltyp som imiterar alla andra, eller klonal heterogenitet. Som sagt, det är viktigt eftersom denna intraklonala heterogenitet ger cancercellen förmåga att bli resistent mot behandling – det är nummer ett. Och nummer två, de växer snabbare.

Vid solida tumörer ökar det också risken för metastaser. Vid myelom finns cellerna i hela benmärgen, så vi har inte samma oro. De kan sällan bli extramedullära, men vid solida tumörer kan de metastasera. Så denna intraklonala heterogenitet är negativ. Det är ett av våra stora problem.

Hur kan vi då upptäcka intraklonal heterogenitet? Ett enkelt sätt är det du nämnde – transkriptomanalys, att titta på genexpressionsprofilen. Eftersom tumörcellerna skiljer sig åt, har var och en en liten skillnad i vilka gener de uttrycker eller inte. Det är ett sätt, och vi använder det för olika ändamål. Jag återkommer till det.

Det andra sättet, som vi fokuserar mer på nu, är att titta på DNA-nivån, eftersom varje cell kan ha ett något annorlunda mutationsmönster. Det kan berätta för oss vilken cell som var den ursprungliga, vilka som är dotterceller och sondotterceller, etc.

Vi kan analysera hela den heterogena populationen och skapa ett slags släktträd för cancer hos en specifik person, vilket visar vilken är den huvudsakliga cellen vi behöver rikta in oss på, och sedan allt annat som utvecklas från den. Så både transkriptom- och genomsekvensering spelar en viktig roll.

Hur spelar det roll? Genom att göra sådan analys kan vi identifiera vad tumörcellerna har förvärvat som gör dem till farliga celler, mer aggressiva celler. Genom att titta på tumörceller och se vilka genmutationer som finns, kan jag förutsäga om denna persons myelom kommer att vara mer aggressivt, och vi kan behandla därefter.

På samma sätt, när vi tittar på expressionsprofilen – genexpressionsprofilen – beroende på vilka gener som uttrycks eller överuttrycks, kan vi avgöra: detta är ett dåligt tecken, ett mer progressivt tecken; detta är en långsammare växande tumör. Så en sak det berättar är sjukdomens aggressivitet, prognosen.

Och genom att veta vilka gener som är upp- eller nedreglerade, eller har förändrats, kan vi välja läkemedel för att mer specifikt rikta in oss på den specifika genen för att döda myelomceller eller kontrollera dem bättre. Det är så vi använder denna teknik för terapeutiska ändamål.