Genetisk utveckling vid multipelt myelom: Från MGUS till aktiv sjukdom

Hoppa till avsnitt

• Tidiga genetiska förändringar vid MGUS och SMM
• Två distinkta genetiska subtyper av myelom
• Kromosomförändringar vid hyperdiploidt myelom
• Sekundära mutationer driver sjukdomsprogression
• Kliniska implikationer och framtida forskning
• Fullständig transkription

Tidiga genetiska förändringar vid MGUS och SMM

Utvecklingen av multipelt myelom följer en förutsägbar patologisk progression. Dr. Nikhil Munshi förklarar att sjukdomen vanligtvis föregås av monoklonal gammopati av osäker signifikans (MGUS), som sedan övergår i brinnande multipelt myelom (SMM) innan det blir aktivt. Det är viktigt att notera att endast cirka 1 % av MGUS-patienterna utvecklar multipelt myelom per år.

Dr. Munshis forskning visar att avgörande genetiska förändringar sker mycket tidigt i denna process. Kromosomavvikelser och translocationer finns redan vid MGUS-stadiet. Dessa tidiga genetiska förändringar ger de signaler som utlöser onormal plasmacellstillväxt och lägger grunden för potentiell sjukdomsprogression.

Två distinkta genetiska subtyper av myelom

Enligt Dr. Nikhil Munshi uppvisar multipelt myelom två primära genetiska mönster. Ungefär hälften av fallen har hyperdiploidt myelom, som kännetecknas av extra kopior av vissa kromosomer. Den andra hälften har translocationer som involverar kromosom 14. Trots olika genetiska vägar leder båda mekanismerna till samma kliniska sjukdom.

Dr. Munshi betonar att båda subtyperna uppstår tidigt i sjukdomsförloppet. Dessa grundläggande kromosomförändringar etableras redan under MGUS-fasen. Hans laboratorium har fokuserat på att kartlägga utvecklingen av dessa kopiantalsförändringar vid myelomutveckling.

Kromosomförändringar vid hyperdiploidt myelom

Hyperdiploidt myelom innebär specifika kromosomvinster som fungerar som sjukdomstecken. Dr. Nikhil Munshi identifierar sex till sju kromosomer som vanligtvis uppvisar trisomi i denna subtyp: kromosom 3, 5, 7, 9, 11, 15 och 19. Forskningen avslöjar mönster i hur dessa kromosomförändringar ackumuleras.

Dr. Munshis team upptäckte att vissa kromosomvinster konsekvent uppträder tillsammans. Några två av dessa trisomier finns i nästan 100 % av hyperdiploida fall, vilket tyder på att de är tidiga, grundläggande förändringar som initierar sjukdomsprocessen. Senare kromosomförluster bidrar sedan till progressionen mot aktivt myelom.

Sekundära mutationer driver sjukdomsprogression

Övergången från brinnande till symptomatiskt multipelt myelom kräver ytterligare genetiska händelser. Dr. Nikhil Munshi förklarar att sekundära förändringar, som genmutationer, utlöser denna progression. Dessa mutationer åtföljs av mer subtila förändringar i icke-kodande DNA-regioner och transkriptomiska förändringar som bidrar till sjukdomsaktivering.

Dr. Munshi betonar att medan tidiga kromosomförändringar etablerar MGUS och SMM, är det olika mekanismer som driver övergången till symptomatisk sjukdom. Forskare har identifierat flera gener som förvärvar mutationer under denna fas. Att förstå dessa sekundära genetiska händelser är avgörande för att utveckla interventioner som kan förhindra progression till aktivt myelom.

Kliniska implikationer och framtida forskning

Att kartlägga den genetiska utvecklingen av multipelt myelom har betydande kliniska tillämpningar. Dr. Nikhil Munshi belyser hur denna kunskap kan informera terapeutisk utveckling. Genom att förstå sekvensen av genetiska förändringar kan forskare rikta in sig på specifika vägar vid olika sjukdomsstadier, vilket kan leda till mer effektiva behandlingsstrategier.

Forskningen öppnar också möjligheter för preventionsstrategier. Genom att tidigt identifiera patienter med högriskgenetiska profiler kan kliniker potentiellt ingripa innan progression sker. Dr. Munshis arbete representerar viktiga framsteg i att reda ut det fullständiga genetiska spektrumet för myelomutveckling, vilket i slutändan gynnar patientvård och utfall.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Multipelt myelom föregås vanligtvis av en premalign process kallad MGUS, monoklonal gammopati av osäker signifikans. MGUS övergår sedan till brinnande myelom (SMM) innan multipelt myelom utvecklas. Men endast 1 % av personer med MGUS utvecklar multipelt myelom per år.

Du är en världsberömd expert på genetiska förändringar vid multipelt myelom. Vilka är de viktigaste genetiska förändringarna under den patologiska processen? Det finns stort intresse för detta, eftersom förståelse kan möjliggöra prevention av progression – kanske till och med utveckling av brinnande myelom eller MGUS.

Dr. Nikhil Munshi, MD: Vårt laboratorium tog för några år sedan upp uppgiften att dechiffrera utvecklingen av kopiantalsförändringar vid myelom. Vid myelom ser vi två mönster: ungefär hälften har ökade antal av vissa kromosomer – så kallad trisomi eller hyperdiploidt myelom. Den andra hälften, nästan exakt hälften, har främst translocationer som involverar kromosom 14. Båda typerna har olika genetiska förändringar men leder till samma utfall.

Vi försökte identifiera vad som förändras först och vad som händer därefter, vilket slutligen leder till myelom. Överraskande nog sker dessa kopiantalsförändringar och translocationer mycket tidigt – redan när MGUS och brinnande myelom utvecklas.

Vissa av dessa kromosomförändringar är viktiga för att inducera de initiala signalerna som leder till plasmacellstillväxt, vilket utvecklar MGUS och brinnande myelom. Det är en viktig insikt.

Inom dessa kromosomer började vi också identifiera de verkliga drivkrafterna. Sex till sju kromosomer blir trisomiska – ett kännetecken för hyperdiploidt myelom: kromosom 3, 5, 7, 9, 11, 15 och 19. Vi upptäckte att kromosom 3 och 5 nästan alltid finns i 100 % av fallen, vilket indikerar att de är tidiga förändringar.

Dessa förändringar inleder sjukdomsutvecklingen. Därefter sker andra kromosomförändringar. Vi har också identifierat förlust av vissa kromosomer som spelar en roll och leder till myelom.

Dessa förändringar sker dock tidigt. Vår hypotes är att de krävs för utvecklingen av MGUS och brinnande myelom, men att något annat behövs för övergången från brinnande till symptomatiskt myelom, där behandling krävs.

Vi tror att de sekundära förändringarna är relaterade till mutationer. Vi och andra har identifierat flera gener med mutationer. Detta åtföljs av mer subtila förändringar i icke-kodande DNA-regioner och olika transkriptomiska förändringar.

Så vi börjar dechiffrera både de tidiga och sena förändringarna som relaterar till myelomutveckling. Att sätta ihop hela detta spektrum hjälper oss att förstå vad som orsakar sjukdomen.

Detta är en mycket viktig utveckling, eftersom det kommer att underlätta terapeutiska och preventiva strategier för denna sjukdom.