Natalizumabbehandling vid återfallande multipel skleros: En omfattande patientguide

Innehållsförteckning

• Introduktion: Förstå studien
• Studiemetoder: Hur forskningen genomfördes
• Nyckelresultat: Detaljerade resultat
• Säkerhetsinformation: Biverkningar och risker
• Slutsatser och kliniska implikationer
• Studiebegränsningar
• Källinformation

Introduktion: Förstå studien

Återfallande multipel skleros kännetecknas av att inflammatoriska skador i hjärnan och ryggmärgen uppstår i skov, vilket leder till nervskador (demyelinering) och förlust av nervfibrer. Denna banbrytande studie undersökte en ny behandlingsmetod för MS genom att fokusera på hur immunceller tränger in i nervsystemet.

Studien fokuserade på natalizumab (varunamn Tysabri), som tillhör en ny grupp läkemedel kallade selektiva adhesionsmolekylhämmare. Läkemedlet verkar genom att blockera α4-integrin, ett protein på ytan av lymfocyter, vilket hindrar dessa celler från att passera blod-hjärnbarriären och orsaka inflammation i centrala nervsystemet.

Innan denna studie var tillgängliga MS-behandlingar som interferon beta och glatirameracetat endast måttligt effektiva och minskade vanligtvis de årliga återfallen med ungefär en tredjedel. Denna tvååriga fas 3-studie syftade till att bekräfta effektiviteten och säkerheten hos långvarig natalizumabbehandling för personer med återfallande multipel skleros.

Studiemetoder: Hur forskningen genomfördes

Studien rekryterade 942 patienter från 99 kliniska centra i Europa, Nordamerika, Australien och Nya Zeeland med start den 6 november 2001. Deltagarna var mellan 18 och 50 år, hade diagnosen återfallande multipel skleros, en EDSS-poäng (Expanded Disability Status Scale) på 0–5,0 och hade haft minst ett dokumenterat skov under de senaste 12 månaderna.

Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få antingen natalizumab (627 patienter) eller placebo (315 patienter). Natalizumabgruppen fick 300 mg via intravenös infusion var fjärde vecka i upp till 116 veckor. Studien använde en avancerad design där bedömande neurologer var skilda från behandlande läkare för att säkerställa objektivitet vid utvärdering av funktionsnedsättning.

De primära slutpunkterna var:

• Frekvensen av kliniska skov efter ett år
• Frekvensen av bestående funktionsnedsättning (mätt med EDSS) efter två år

Sekundära mätningar inkluderade MR-undersökningar för att identifiera nya eller förstorade hjärnskador efter ett och två år. Studien var utformad för att upptäcka signifikanta skillnader med 90 % statistisk styrka, med hänsyn till en beräknad avhoppsfrekvens på 15–20 % under den tvååriga perioden.

Nyckelresultat: Detaljerade resultat

Resultaten visade tydliga fördelar för patienter som fick natalizumab jämfört med placebo. Efter två års behandling minskade natalizumab risken för bestående funktionsnedsättning med 42 % (hazardkvot 0,58; 95 % konfidensintervall 0,43–0,77; P<0,001). Den kumulativa sannolikheten för funktionsnedsättning var 17 % i natalizumabgruppen jämfört med 29 % i placebogruppen.

Efter ett år minskade natalizumab frekvensen av kliniska skov med 68 % (P<0,001). Den årliga skovfrekvensen var 0,26 i natalizumabgruppen jämfört med 0,81 i placebogruppen. Denna fördel kvarstod efter två år, med en total minskning av skovrisken med 59 % under hela studien.

MR-resultaten var särskilt imponerande. Natalizumab ledde till en 83 % minskning av nya eller förstorade skador som upptäcktes med T2-vägd MR över två år. Det genomsnittliga antalet skador var 1,9 med natalizumab jämfört med 11,0 med placebo (P<0,001). Ännu mer slående var att gadoliniumförstärkt MR visade 92 % färre skador i natalizumabgruppen efter både ett och två år (P<0,001).

Ytterligare signifikanta resultat inkluderade:

• 57 % av natalizumabpatienterna hade inga nya eller förstorade skador under två år, jämfört med endast 15 % av placebopatienterna
• 77 % av natalizumabpatienterna var skovfria efter ett år, jämfört med 56 % av placebopatienterna
• 67 % av natalizumabpatienterna var skovfria efter två år, jämfört med 41 % av placebopatienterna
• 97 % av natalizumabpatienterna hade inga gadoliniumförstärkta skador efter två år, jämfört med 72 % av placebopatienterna

Säkerhetsinformation: Biverkningar och risker

Under den tvååriga studien rapporterade 95 % av natalizumabpatienterna och 96 % av placebopatienterna minst en biverkning. Biverkningar som var signifikant vanligare i natalizumabgruppen inkluderade trötthet (27 % mot 21 % med placebo, P=0,048) och allergiska reaktioner (9 % mot 4 %, P=0,012).

Överkänslighetsreaktioner av något slag inträffade hos 25 patienter som fick natalizumab (4 %), med allvarliga överkänslighetsreaktioner hos 8 patienter (1 %). Allvarlighetsgraden av biverkningar var likartad mellan grupperna, och de flesta händelserna bedömdes som måttliga.

Allvarliga biverkningar var faktiskt mindre vanliga i natalizumabgruppen (19 %) jämfört med placebogruppen (24 %, P=0,06), främst på grund av färre MS-skov som krävde behandling. Den vanligaste allvarliga biverkningen var MS-skov i sig (6 % med natalizumab mot 13 % med placebo, P<0,001).

Två dödsfall inträffade under studien, båda i natalizumabgruppen. En patient avled i malign melanom och en annan i alkoholförgiftning. Undersökarna fastställde att varken dödsfall var relaterade till studieläkemedlet.

Ett viktigt fynd var att patienter som avbröt natalizumabbehandlingen inte upplevde en återgång till högre sjukdomsaktivitet, även om deras MS-symptom återvände till nivåer från före behandlingen.

Slutsatser och kliniska implikationer

Denna studie visade att natalizumab signifikant minskar både progressionen av funktionsnedsättning och frekvensen av kliniska skov hos patienter med återfallande multipel skleros. Minskningen med 42 % av funktionsnedsättningen och 68 % av skovfrekvensen efter ett år är bland de mest betydande behandlingseffekter som observerats i MS-studier.

Den dramatiska minskningen av MR-aktivitet (83–92 % minskning) ger objektiva bevis för att natalizumab effektivt undertrycker den inflammatoriska processen vid multipel skleros. Detta bekräftar att riktning mot immuncellernas migration över blod-hjärnbarriären är ett giltigt behandlingssätt för MS.

För patienter innebär dessa resultat att natalizumab kan erbjuda bättre sjukdomskontroll jämfört med tidigare tillgängliga behandlingar. Läkemedlet visade signifikanta fördelar på både kliniska mått (skov och funktionsnedsättning) och radiologiska mått (MR-skador), vilket indikerar omfattande sjukdomsmodifierande effekter.

Studiebegränsningar

Trots imponerande resultat bör flera begränsningar beaktas. Studielängden på två år räcker kanske inte för att fånga långsiktiga fördelar eller risker med förlängd behandling. Studien uteslöt patienter med progressiva former av MS (primärt progressiv, sekundärt progressiv eller progressiv återfallande), så resultaten gäller endast för dem med återfallande MS.

Patienter med mer avancerad funktionsnedsättning (EDSS >5,0) uteslöts, vilket begränsar förståelsen för hur natalizumab fungerar i senare skeden av MS. Studien uteslöt också patienter som nyligen använt andra MS-läkemedel, vilket innebär att vi inte vet hur natalizumab jämför sig med andra behandlingar eller fungerar i kombination med dem.

Randomiseringsförhållandet 2:1 innebar att fler patienter fick aktivt läkemedel än placebo, vilket potentiellt kunde påverka resultaten, även om statistiska metoder tog hänsyn till detta. Slutligen krävs mer forskning kring den långsiktiga säkerhetsprofilen bortom två år.

Källinformation

Originalartikelns titel: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis

Författare: Chris H. Polman, Paul W. O'Connor, Eva Havrdova, Michael Hutchinson, Ludwig Kappos, David H. Miller, J. Theodore Phillips, Fred D. Lublin, Gavin Giovannoni, Andrzej Wajgt, Martin Toal, Frances Lynn, Michael A. Panzara, Alfred W. Sandrock, and the AFFIRM Investigators

Publicering: New England Journal of Medicine, 2 mars 2006, Volym 354, Nummer 9, Sidor 899-910

ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT00027300

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning som ursprungligen publicerades i New England Journal of Medicine. Den bevarar alla signifikanta resultat, data och slutsatser från den ursprungliga studien samtidigt som informationen görs tillgänglig för patienter och vårdgivare.