Nya horisonter i osteosarkombehandling: Vad patienter behöver veta

Innehållsförteckning

• Introduktion till osteosarkom
• Stadieindelning och prognos
• Utveckling av osteosarkomterapi
• Behandling av metastaserande och återkommande sjukdom
• Osteosarkoms genetik och genomik
• Immunterapi vid osteosarkom
• Kliniska implikationer för patienter
• Studiebegränsningar
• Patientrekommendationer
• Källinformation

Introduktion till osteosarkom

Osteosarkom är en av de äldsta kända cancerformerna i mänskligheten, med fynd från ett 1,7 miljoner år gammalt homininfossil i Sydafrika och till och med ett 77 miljoner år gammalt dinosauriefossil. Trots sin uråldriga historia är det fortfarande en ovanlig cancer idag, med endast 800 till 900 nya fall som diagnosticeras årligen i USA.

Denna aggressiva bentumör drabbar främst barn och unga vuxna mellan 10 och 30 år, med en incidens som kulminerar under tonårens tillväxtspurt. De vanligaste lokalisationerna är områden med omfattande bentillväxt: knäet (distala femuren och proximala tibian) och axeln (proximala humerus). Cirka 10 % av fallen uppträder hos personer över 60 år, ofta i samband med Pagets sjukdom i benet, vilket kan tyda på en annan biologisk process.

Stadieindelning och prognos

De flesta patienter upplever initialt ihållande bensmärta som leder till bilddiagnostik som pekar på osteosarkom. Diagnosen bekräftas med biopsi, och stadieindelning hjälper till att bestämma kirurgisk strategi och prognos. De två huvudsakliga stadieindelningssystemen är Musculoskeletal Tumor Society (MSTS)-systemet och American Joint Committee on Cancer-International Union against Cancer (AJCC-UICC)-systemet.

Cirka 10–15 % av nydiagnostiserade patienter har metastaser vid presentation, främst i lungorna. Överlevnadsprognosen skiljer sig dramatiskt beroende på sjukdomsutbredning:

• Lokaliserad sjukdom: 60 % 5-årsöverlevnad
• Metastaserande sjukdom: 20 % 5-årsöverlevnad

En studie av 2 260 patienter med högmalignt osteosarkom identifierade förbehandlingsfaktorer som starkast förknippades med dålig prognos: förekomst av metastaser och axial skelettlokalisation. Efter behandling inkluderar faktorer som bidrar till dålig överlevnad ofullständig kirurgisk resektion och dåligt svar på cellgiftsbehandling.

Utveckling av osteosarkomterapi

Hörnstenen i osteosarkombehandling är fortfarande kirurgisk resektion av primärtumören. Medan radikal amputation en gång var standard, används nu benbevarande procedurer hos 90 % av patienterna. Dessa innebär fullständig borttagning av tumören följt av rekonstruktion av skelett och mjukdelar.

Innan cellgiftsbehandling fanns tillgänglig dog mer än 80 % av patienterna med lokaliserat osteosarkom inom 2 år på grund av metastaser, främst i lungorna. En banbrytande randomiserad multicenterstudie från 1982 visade på cellgiftsbehandlingens dramatiska fördel. Patienter som inte fick cellgiftsbehandling efter operation hade endast 17 % 2-års progressionfri överlevnad, jämfört med 66 % för de som fick MAP-cellgiftsbehandling (högdos metotrexat, doxorubicin och cisplatin).

Nuvarande standardbehandling för ungdomar och unga vuxna med resektabelt osteosarkom inkluderar:

1. Neoadjuvant (förkirurgisk) MAP-cellgiftsbehandling
2. Kirurgisk resektion
3. Ytterligare cykler av adjuvant (efterkirurgisk) cellgiftsbehandling efter återhämtning

För äldre patienter utelämnas ofta högdos metotrexat på grund av högre toxicitet i denna åldersgrupp. Alternativa behandlingsregimer som försöker ersätta doxorubicin eller cisplatin med ifosfamid, etoposid eller båda har inte visat sig överlägsna MAP för nydiagnostiserade patienter.

Behandling av metastaserande och återkommande sjukdom

Patienter med metastaser får samma initiala behandlingsstrategi som de med lokaliserad sjukdom: neoadjuvant cellgiftsbehandling följt av resektion av både primärtumören och alla metastaser när möjligt. Kirurgisk borttagning av all synlig sjukdom är förknippad med förbättrad totalöverlevnad.

Mest återkommande sjukdom involverar lungmetastaser, vilket kräver kirurgisk resektion. Vanliga räddande cellgiftsregimer inkluderar ifosfamid och etoposid, även om bevis för förbättrad totalöverlevnad med systemisk terapi efter kirurgi är begränsat. Totalöverlevnaden för metastaserande eller återkommande sjukdom förblir extremt dålig, med långtidsöverlevnadsprognoser under 20 %.

Osteosarkoms genetik och genomik

Genetisk mottaglighet för osteosarkom har länge erkänts hos patienter med Li-Fraumenis syndrom (TP53-mutation) eller ärftlig retinoblastom (RB1). Ny forskning med 1 244 patienter med osteosarkom men utan familjehistoria avslöjade att cirka 25 % hade patogena germlinmutationer i cancerpredisponerande gener.

De vanligaste fynden inkluderade:

• TP53-mutationer hos 4,4 % av 1 004 patienter
• Sällsynta patogena varianter anrikade i DNA-reparationsgener (BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, RAD51, ATM, WRN och RECQL4)
• Mutationer i CDKN2A (cyklinberoende kinashämmare 2A)

Osteosarkomgenomet visar extrem komplexitet med omfattande kopiantalsavvikelser och frekvent disruption av tumorsuppressorgener. De vanligaste somatiska mutationerna är i TP53, där majoriteten av tumörerna uppvisar ett TP53-nulltillstånd. Mutationer i cellcykelregulatorerna CDKN2A och RB1 är också vanliga.

Till skillnad från många andra cancrar saknar osteosarkom högfrekventa aktiverande mutationer i signaleringsgener. Istället uppstår ekvivalent funktionsvinst genom genamplifikation och överuttryck. Flera kanditatvägar med riktbara gener har identifierats:

• PI3K-mTOR-vägen (PIK3CA, MTOR och AKT1)
• Insulinlik tillväxtfaktor (IGF)-vägen (IGF1R)
• Vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF)-vägen (VEGFA och KDR)
• Blodplättderiverad tillväxtfaktor (PDGF)-vägen (PDGFRA)
• Cellcykelvägen (CDK4, CCNE1 och CCND2)

Immunterapi vid osteosarkom

Att utnyttja immunsystemet för att behandla osteosarkom är ett lovande tillvägagångssätt som skulle kunna kringgå denna cancers genomiska komplexitet. Resultaten hittills har dock varit varierande.

Immunterapi för osteosarkom går tillbaka till 1891 när William Coley rapporterade tumorsvar med värmeinaktiverade bakteriella toxiner (Coleys toxiner). En retrospektiv analys av hans data tydde på fördel för osteosarkompatienter.

Mer nyligen testades mifamurtid (muramyltripeptid), ett syntetiskt derivat av bacille Calmette-Guérin, i en randomiserad fas 3-studie. Initiala rapporter visade ingen fördel, men uppföljningsdata tydde på att tillägg av mifamurtid till cellgiftsbehandling ökade 6-års totalöverlevnaden från 70 % till 78 %. Denna blygsamma förbättring utan tydlig statistisk signifikans ledde till att FDA avslog godkännande 2007, även om European Medicines Agency godkände det 2009.

Studier av interferon alfa-immunterapi visade 76 % 3-års händelsefri överlevnad men ingen signifikant skillnad mellan behandlingsgrupper. Immunkontrollhämmare har visat begränsad aktivitet, med objektiva svarsfrekvenser på 5–10 % i tidigfasstudier.

CAR T-cellsterapi som riktar sig mot specifika antigener och adoptiv cellterapi med rekombinanta T-cellreceptorer har visat viss potential, med en osteosarkompatient som upplevde ett 4-månaders objektivt svar efter behandling med CD4+ T-celler specifika för melanomassocierat antigen A3 (MAGE-A3).

Kliniska implikationer för patienter

Denna forskning belyser flera viktiga implikationer för osteosarkompatienter:

• Gentestning kan identifiera predisponerande mutationer hos cirka 25 % av patienterna, vilket kan informera familjeriskbedömning och framtida behandlingsstrategier
• Den extrema genetiska komplexiteten hos osteosarkom innebär att personanpassade behandlingsstrategier baserade på individuell tumörgenetik kan bli allt viktigare
• Nya teknologier som patientderiverade xenograftmodeller (PDX) kan så småningom möjliggöra testning av riktade terapier på individuella patienters tumörer före klinisk tillämpning
• Även om immunterapiresultat hittills har varit besvikande kan kombinationsstrategier som modifierar tumörmikromiljön förbättra effektiviteten

Studiebegränsningar

Denna översikt erkänner flera begränsningar i nuvarande osteosarkomforskning:

• Osteosarkoms sällsynthet gör stora kliniska prövningar utmanande
• Den genetiska heterogeniteten hos osteosarkom komplicerar utveckling av riktad terapi
• Många lovande prekliniska fynd har ännu inte översatts till klinisk framgång
• Immunterapitillvägagångssätt har begränsats av ogynnsamma tumörmikromiljöförhållanden
• Praktiska utmaningar kvarstår i implementering av personanpassad medicin, inklusive att erhålla tillräckliga tumörprover och uppnå kliniskt relevanta analyshastigheter för genetisk analys

Patientrekommendationer

Baserat på denna omfattande översikt bör patienter med osteosarkom överväga:

1. Söka omfattande gentestning: Både germlinetestning för ärftlig cancerpredisposition och tumörgenetisk profilering kan ge värdefull information för behandlingsbeslut och familjeriskbedömning
2. Diskutera alla behandlingsalternativ: Inkludera standard MAP-cellgiftsbehandling, kirurgiska strategier (benbevarande när möjligt) och potentiella kliniska prövningsmöjligheter
3. Överväga specialiserade centra: Behandling på centra med expertis inom sarkomhantering kan förbättra utfall
4. Utforska kliniska prövningar: Med tanke på bristen på framsteg i överlevnadsprognoser under decennier kan deltagande i kliniska prövningar som undersöker nya riktade terapier eller immunterapier erbjuda tillgång till lovande nya tillvägagångssätt
5. Begära tumörsvarsbedömning: Procentandelen tumörnekros efter neoadjuvant cellgiftsbehandling (med ≥90 % som indikerar gott svar) ger viktig prognostisk information
6. Långtidsuppföljning: Regelbunden övervakning för återfall och hantering av potentiella långtidsbiverkningar av behandling är avgörande

Källinformation

Originalartikelns titel: New Horizons in the Treatment of Osteosarcoma
Författare: Paul S. Meltzer, M.D., Ph.D., och Lee J. Helman, M.D.
Publicering: The New England Journal of Medicine, 25 november 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2103423

Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning från The New England Journal of Medicine. Den bevarar alla ursprungliga data, statistik och fynd samtidigt som komplex medicinsk information översätts till tillgängligt språk för patienter och vårdgivare.