Diagnos och behandling av cytofagisk histiocytär pannikulit och cytokinstorm

Hoppa till avsnitt

• Presentation av sällsynt sjukdom
• Eskalering till multiorganssvikt
• Diagnostiska kriterier för cytokinstorm
• Inledande behandlingsstrategi
• Anakinra – en banbrytande intervention
• Patientens återhämtning och utfall
• Fullständig transkription

Presentation av sällsynt sjukdom

Dr. Randy Cron, MD, beskriver en 14-årig patient med en extremt ovanlig sjukdom kallad cytofagisk histiocytär pannikulit, som innebär en svår inflammation i kroppens fettvävnad. Patientens dagliga höga feber hade pågått sedan sex månaders ålder. Den kroniska inflammationen och steroidbehandlingen hade allvarligt hämmat hennes tillväxt, och vid 14 års ålder hade hon storleken av en genomsnittlig sjuåring.

Eskalering till multiorganssvikt

Patientens tillstånd försämrades snabbt efter inledande behandling med glukokortikoider och cyklosporin. Hon intogs på intensivvårdsavdelning i multiorganssvikt. Dr. Randy Cron, MD, redogör för hennes kritiska tillstånd: hon utvecklade hjärtsvikt som krävde tre inotropa läkemedel, akut respiratoriskt distressyndrom, njursvikt och pankreatit. Hon fick även koagulopati och föll i koma efter ett anfall.

Diagnostiska kriterier för cytokinstorm

Dr. Cron bekräftar att patienten uppfyllde kriterierna för en svår cytokinstorm. Proinflammatoriska cytokiner var kraftigt förhöjda i både blod och cerebrospinalvätska. Onkologer konsulterades och inledde en protokollbehandling med cytostatikumet etoposid (VP-16), som syftar till att eliminera immunsystemet för att kontrollera stormen, eventuellt följt av en benmärgstransplantation.

Inledande behandlingsstrategi

Trots aggressiv behandling med etoposid, cyklosporin och steroider fortsatte patienten att försämras. Hennes ferritinnivåer och leverenzymer steg kraftigt. Dr. Randy Cron, MD, och hans kollega Dr. Ed Behrens tillkallades för konsultation på IVA, där de identifierade den allvarliga prognosen och behovet av en ny terapeutisk intervention för att rädda hennes liv.

Anakinra – en banbrytande intervention

Inspirerad av kollegan Dr. Virginia Pascuals arbete föreslog Dr. Cron användning av anakinra, en rekombinant interleukin-1-receptorantagonist. Läkemedlet hade visat framgång i behandling av barn med systemisk juvenil idiopatisk artrit, som också har hög risk för cytokinstormar. Efter diskussion med familjen och vårdteamet administrerades det som en sista utväg.

Patientens återhämtning och utfall

Responsen på anakinra var snabb och anmärkningsvärd. Dr. Randy Cron, MD, rapporterar att patienten vaknade från koman inom två dagar, lämnade IVA inom sex dagar och skrevs ut från sjukhuset inom två veckor. Fallet visade på den betydande potentialen hos målriktad cytokinblockad och inspirerade Dr. Cron att omfokusera sin forskning på cytokinstormssyndrom.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Professor Cron, finns det en klinisk berättelse, en vignett, som du kan diskutera för att illustrera några av de ämnen vi pratat om idag?

Dr. Randy Cron, MD: Ja, vi kan gå tillbaka till den patient jag nämnde som jag såg i Philadelphia med min kollega Dr. Ed Behrens. Han var fellow då, redan barnläkare men på väg att bli färdigutbildad pediatrisk reumatolog.

Vi såg den här unga flickan på mottagningen. Hon var 14 år då och hade en kronisk, extremt ovanlig sjukdom som heter cytofagisk histiocytär pannikulit. Något jag aldrig hört talas om och hoppas aldrig se igen.

Den här olyckliga unga flickan hade haft feber sedan sex månaders ålder, varje dag av sitt liv, mycket hög, 40°C, fruktansvärt. Som en del av pannikuliten, som är en inflammation i hennes fettvävnad, gjorde hennes immunsystem att hon i princip inte hade något fett.

När vi träffade henne vid 14 års ålder var hon av genomsnittlig storlek för en sjuåring. Vi antog att antingen på grund av, eller en kombination av, kronisk inflammation som hämmade hennes tillväxt och/eller glukokortikoider, steroider för att förhindra inflammationen, som också stoppar tillväxten.

Så hon hade haft ett tufft liv. Hon presenterades för oss med buksmärtor vid en undersökning. Hon hade en stor lever, var inflammerad. Så vi inledde behandling med glukokortikoider igen. De är utmärkta på kort sikt.

Vi inledde steroidbehandling; hon hade testat många saker. När hon träffade oss i Philadelphia hade hon varit på NIH och provat en TNF-hämmare. Det fanns faktiskt oro för att det kunde ha orsakat problem i hennes hjärna eller centrala nervsystem.

Så hon hade slutat med det. När hon träffade oss var hon egentligen bara på akupunktur, och kanske i ungefär ett och ett halvt år vid den tidpunkten. Så vi inledde steroidbehandling och ett läkemedel som heter cyklosporin, som är någonstans mellan individuellt målriktade cytokiner och steroider, men mer åt steroidhållet. Det blockerar mycket av funktionen hos lymfocytpopulationer, som producerar en hel rad cytokiner.

Vi inledde bred immunosuppression och hon blev lite bättre. Men tyvärr, inom en månad var hon tillbaka. Den här gången var hon inlagd på sjukhuset och hamnade snabbt på intensivvårdsavdelningen.

Hon fick ett anfall och var komatös efter det, i multiorganssvikt. Hennes hjärta sviktade; hon var på tre inotropa läkemedel för att stödja blodtryck och hjärtfunktion. Hon hade akut respiratoriskt distressyndrom.

Hennes lungor var, när man tittade på bilderna, vitmenade och fyllda med vätska, på mycket höga ventilatorinställningar för att ens kunna få syre in i lungorna och vidare till blodet. Hennes njurar sviktade; hon hade pankreatit, vilket alltid är dåligt.

Hennes cellinjer var nere. Hennes immunsystem var verkligen ur balans. Hon hade koagulopati, eller disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), till den grad att hon var mycket benägen för blödningar. Och återigen, hennes centrala nervsystem, hon var mycket sjuk.

Vi kunde mäta några av dessa proinflammatoriska cytokiner, både i hennes blod och i cerebrospinalvätskan. För mig personligen är hon förmodligen det sjukaste barnet jag någonsin sett som till slut kom ut från intensivvårdsavdelningen oskadd.

Detta var 2004. De hade ringt pediatriska onkologer eftersom innan vi började använda cytokinhämmare för att behandla dessa cytokinstormar, som hon uppfyllde kriterierna för den familjära eller generiska formen. Ofta är dessa kriterier för restriktiva för de som dyker upp senare, så man använder dem inte nödvändigtvis eftersom man kan missa diagnosen.

Men hon var så sjuk att hon lätt uppfyllde dessa kriterier. Och onkologerna, till deras förtjänst, har genom öppna studier över åren följt fördelen med detta protokoll som använder etoposid, VP-16, ett cytostatikum som i princip eliminerar immunsystemet.

Så småningom, om man kan få cytokinstormen under kontroll, förbereder man dem för en benmärgstransplantation för att starta om deras immunsvar. Hur som helst, hon började med etoposid; de fortsatte cyklosporin i något högre doser, och fortsatte steroider.

Så småningom insåg de att vi hade sett henne som utomhuspatient och de ringde oss för att komma och se henne på intensiven. Men vid denna tidpunkt blev hon sämre. Hennes sjukdomsmarkörer, inklusive ferritin som steg och leverenzymer som blev mycket sjuka.

Och rent kliniskt krävde hon mer stöd. Hon blev sämre. Och det var ungefär då Dr. Virginia Pascual, en av våra kollegor i Dallas vid den tiden—hon är nu i New York—hade rapporterat användningen av läkemedlet Anakinra, ett rekombinant humant protein som blockerar förmågan hos interleukin-1, alfa och beta, att binda till sin receptor och signalera genom den.

Och hon hade rapporterat att detta var ett livräddande, banbrytande läkemedel för 10 barn som var riktigt sjuka med den systemiska formen av juvenil idiopatisk artrit. Så vi var medvetna om detta. Vid den tiden visste vi också att den undergruppen av barn hade mycket hög risk att få en cytokinstorm, ungefär som denna 14-åriga flicka upplevde.

Så vi resonerade att om det hjälpte dessa barn i allmänhet, så kanske det också kunde hjälpa deras cytokinstorm. Och vi var bekväma med att det var ett ganska säkert läkemedel; det hade testats som ett reumatoid artrit-läkemedel. Så det fanns många patientår av data på detta läkemedel.

Det visar sig inte vara ett bra läkemedel för reumatoid artrit, men det testades mycket väl. Det testades faktiskt tidigare för sepsis. Och i efterhand visar det sig att om man finkammar eller separerar patienterna med sepsis—när man odlar bakterier i blodet som sätter en på intensiven—att de patienter som hade drag av en cytokinstorm faktiskt, när man gick tillbaka och tittade på data, gynnades i termer av överlevnad av detta läkemedel.

Så hur som helst, vi hade skäl att tro att detta kunde hjälpa henne, men det hade aldrig använts, åtminstone vad vi visste, för att behandla en cytokinstorm förut. Så vi talade med familjen. Vi talade med de andra i vårdteamet som vårdade detta barn och sa, "Kan vi prova detta?" Eftersom jag var övertygad om att hon inte skulle överleva.

Och inom två dagar vaknade hon ur sin koma och inom sex dagar var hon ute från intensiven. Inom två veckor var hon ute från sjukhuset. Min kollega och jag flyttade vid en tidpunkt ner till Birmingham.

Men han stannade och förblev anställd vid University of Pennsylvania Children's Hospital i Philadelphia. Han tog hand om henne ett tag tills hon övergick till vuxenreumatologi.

Hon hade inte ett perfekt enkelt liv efter det, men hon gynnades tydligt av Anakinra. Och det var verkligen, för mig personligen—jag forskade på andra saker då, lupus och AIDS från ett immunologiskt perspektiv.

Men över tid har jag omorienterat mitt labb för att studera cytokinstormen, delvis på grund av den patienten. Bara förmågan att förändra vad som var hopplösa situationer med bara detta ena läkemedel som lades till vad hon redan fick.